王慧聰，宋鵬輝，劉江紅綜述，王玉平審校

廣泛性焦慮障礙(Generalized Anxiety Disorder，GAD)是臨床常見的焦慮障礙，以面對各種事件和場景表現(xiàn)出過度的、難以控制的擔(dān)心和焦慮為特征，常常有乏力，肌肉緊張，疼痛，失眠等軀體癥狀[1]。GAD 在普通人群中的終身患病率高達(dá)5.7%，平均發(fā)病年齡為 30 歲，女性患者是男性患者的2倍[2]。多數(shù)患者同時合并有一種以上的精神障礙，尤其是抑郁和失眠[3]。GAD 會呈現(xiàn)出慢性病程，可嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，患者常因病不能勝任學(xué)習(xí)工作，給個人、家庭、社會造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。

導(dǎo)致 GAD 發(fā)生、發(fā)展的確切機(jī)制目前尚不清楚。多項(xiàng)功能核磁共振研究顯示，GAD 患者可能存在情緒處理環(huán)路的功能失調(diào)，包括前額葉與前扣帶回的異常激活[5]，以及背外側(cè)前額葉與杏仁體的功能連接減弱等[6]。由于前額皮質(zhì)區(qū)域的激活不足，導(dǎo)致情緒調(diào)節(jié)任務(wù)期間自上而下控制系統(tǒng)的缺陷，出現(xiàn)情緒調(diào)節(jié)功能紊亂[5]。臨床上GAD的治療仍以藥物治療為主，并輔以心理疏導(dǎo)。藥物治療可伴隨明顯副作用，如失眠、口干、便秘、血壓增高、體重增加、性功能障礙等[7]。一項(xiàng)研究指出，僅有20%～25%的 GAD 患者臨床癥狀能通過藥物治療得到長期的緩解[8]。因此，研究人員亟需探索更為安全、有效、綠色、低副作用的治療方法。神經(jīng)調(diào)控治療憑借在有效性、可耐受性和安全性上具有的顯著優(yōu)勢逐步進(jìn)入大眾的視野，希望成為治療廣泛性焦慮障礙的又一大利器。經(jīng)顱磁刺激治療廣泛性焦慮有效性好[9]，但是存在噪聲干擾大，機(jī)器笨重不便攜，缺乏大樣本研究對照等缺點(diǎn)。而應(yīng)用經(jīng)顱直流電刺激治療廣泛性焦慮的有效性仍待提高，尚未證實(shí)其長期有效性，亦存在樣本量有限，研究結(jié)果可能存在偏差的缺點(diǎn)[10]。

新型神經(jīng)調(diào)控治療技術(shù)——經(jīng)顱近紅外光(Transcranial near-infrared stimulation，tNIRS)是一種在人腦的特定部位給予近紅外光刺激的技術(shù)，其原理是應(yīng)用近紅外光無衰減地通過顱骨作用于腦組織，通過線粒體細(xì)胞色素C氧化酶(Cytochrome-c-oxidase，CCO)促進(jìn)ATP能量生成，從而調(diào)節(jié)腦功能狀態(tài)[11]。tNIRS是一種無創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，具有安全、無創(chuàng)、副作用小、操作簡單等優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)顱近紅外光技術(shù)的光生物調(diào)節(jié)作用因其在許多神經(jīng)和心理疾病中的治療潛力而備受關(guān)注，未來或?qū)?yīng)用于一系列比如抑郁障礙、癡呆、認(rèn)知障礙等神經(jīng)心理疾病的科學(xué)研究和臨床治療中，雖然目前已知的治療應(yīng)用案例較少，國內(nèi)外研究尚未見到對tNIRS治療單純廣泛性焦慮患者的療效研究，所以結(jié)合tNIRS治療抑郁伴隨焦慮障礙患者的近年研究進(jìn)展進(jìn)行分析。

1 作用機(jī)制

TNIRS是一種在大腦的特定部位給予刺激的光治療應(yīng)用技術(shù)，其確切機(jī)制尚未完全明了，目前大多數(shù)研究認(rèn)為經(jīng)顱近紅外光有光生物調(diào)節(jié)作用(photobiomodulation，PBM)，又稱“低水平光治療”或“低水平激光治療”(low lever laser therapy，LLLT)，可引起生物應(yīng)答，從而改善焦慮情緒[12]。在動物模型中，近紅外光輻射可以非侵入性地向細(xì)胞色素C氧化酶輸送能量，并通過刺激這種關(guān)鍵的線粒體呼吸鏈酶(復(fù)合物iv，電子轉(zhuǎn)移鏈)導(dǎo)致三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate，ATP)產(chǎn)量增加[13]。

研究表明GAD患者存在局部或廣泛的腦代謝減低和線粒體功能障礙[14～16]，對線粒體障礙患者的認(rèn)知功能和心理健康的研究表明，焦慮抑郁患者中存在的線粒體功能障礙可能是其致病因素[14]。Mitofusin-2 過度表達(dá)可調(diào)節(jié)線粒體和中棘神經(jīng)元(medium spiny neurons，MSN)的結(jié)構(gòu)和功能，從而調(diào)節(jié)焦慮抑郁樣行為[17]。光生物調(diào)節(jié)作用激活細(xì)胞色素C氧化酶，可引起線粒體產(chǎn)物ATP、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、蛋白質(zhì)和核糖核酸(RNA)的擴(kuò)增，增加線粒體呼吸，增加ATP合成，緩解焦慮抑郁癥狀[18]。

GAD患者的異常情緒調(diào)節(jié)中存在前額葉的代謝減低和前額葉的局部血流異常[19]。通過測量腦血容量中氧合血紅蛋白濃度([oxy-Hb])和脫氧血紅蛋白濃度([deoxy-Hb])得出，焦慮癥狀的嚴(yán)重程度和左側(cè)前額葉功能有關(guān)，焦慮較重的患者左側(cè)前額葉腦血流量較低[20]。近紅外光的PBM也可能是由CCO的NO合成和釋放產(chǎn)生的局部血管舒張引起的腦血流增加，以及氧的解離影響神經(jīng)元病變[21]，tNIRs可以提高額葉皮質(zhì)耗氧量和代謝能力[22]。研究發(fā)現(xiàn)近紅外光不僅能快速上調(diào)CCO的表達(dá)，而且可使腦血流(與差異血紅蛋白成比例)和血容量(與總血紅蛋白成比例)和血氧合(與氧合血紅蛋白成比例)增加。尤其近紅外光刺激后，對CCO和氧合血紅蛋白的作用至少可以持續(xù)5 min以上[23]。

GAD患者在完成情緒調(diào)節(jié)任務(wù)(如再評估和抑制)時，前額葉和前扣帶回皮質(zhì)的激活率較低[24]。與健康人相比，GAD患者大腦皮質(zhì)在前額葉區(qū)域[特別是背外側(cè)前額葉(Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC)]和邊緣區(qū)域(如腦島)之間的聯(lián)系較少[25]。正常人PFC和ACC抑制杏仁核的激活，在情緒調(diào)節(jié)任務(wù)中起自上而下調(diào)節(jié)恐懼回路的作用。GAD的情緒調(diào)節(jié)障礙可能是情緒調(diào)節(jié)過程中DLPFC區(qū)域激活不足的結(jié)果，導(dǎo)致情緒調(diào)節(jié)任務(wù)期間自上而下控制系統(tǒng)的缺陷[26]。DLPFC低激活與功能損害之間的關(guān)系表明，情緒調(diào)節(jié)過程中DLPFC激活不足可能是從焦慮到焦慮障礙的關(guān)鍵轉(zhuǎn)變[24]。之前的研究已經(jīng)證實(shí)820 nm近紅外光刺激可以激活大腦皮質(zhì)，并具有持續(xù)效應(yīng)[27]。我們的研究發(fā)現(xiàn)820nm tNIRs刺激左側(cè)前額葉可以改善焦慮癥狀，推測是因?yàn)閠NIRS興奮左側(cè)DLPFC，DLPFC的激活可增強(qiáng)GAD患者前額葉和邊緣區(qū)的自上而下調(diào)節(jié)，促進(jìn)情緒調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路，從而改善GAD患者的焦慮癥狀，改變與情緒相關(guān)的認(rèn)知過程和決策。

另一些研究表明，近紅外光可抑制細(xì)胞內(nèi)促炎因子的產(chǎn)生，減輕炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激[28]。還可以刺激神經(jīng)元生成，刺激神經(jīng)生長因子介導(dǎo)的突起的生長，也可能對軸突保護(hù)有積極的意義[29]。

總之，經(jīng)顱近紅外光可以參與神經(jīng)系統(tǒng)的生物調(diào)節(jié)過程，可以通過線粒體細(xì)胞氧化酶學(xué)說、改善腦代謝和局部血流異常、激活皮質(zhì)調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路、抗氧化抗凋亡抗炎作用等機(jī)制，有可能成為GAD的有效治療方法。

2 治療參數(shù)

2.1 刺激靶點(diǎn) 神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)廣泛性焦慮障礙患者的左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)活動減弱而右前額葉背外側(cè)皮質(zhì)活動過度。利用NIRS測量[oxyHb]證實(shí)[30]，焦慮障礙患者大腦皮質(zhì)功能異常，多數(shù)結(jié)果顯示前額葉及相鄰顳葉功能低下，尤其是左側(cè)背外側(cè)前額葉大腦皮質(zhì)興奮性降低[31，32]。因此，tNIRs治療焦慮障礙患者時可以把光源放置在左側(cè)背外側(cè)前額葉。類似的，F(xiàn)redric Schiffer對10例重度抑郁焦慮患者的研究中，使用tNIRs刺激患者F3/F4，每次照射面積為2.5cm2[33]。Paolo Cassano對21例重度抑郁患者的近紅外治療則是采用了照射面積為28.7*2 cm2的大面積近紅外光照射儀同時作用在雙側(cè)的背外側(cè)前額葉皮質(zhì)[34]。Seth G. Disner也將近紅外光照射儀對準(zhǔn)了患者的左額和右額，單次照射面積為13.6 cm2，結(jié)果發(fā)現(xiàn)右額抗抑郁效果更好一點(diǎn)[35]。Caldieraro在對一位重度抑郁合并焦慮的76歲奶奶近紅外光治療的31 m中，使用28.7 cm2的近紅外光光源嘗試了F3，F(xiàn)4和FPZ靶點(diǎn)，結(jié)果表明在刺激FPZ時的治療效果最顯著[36]。

2.2 刺激波長 近紅外光穿越大腦的最佳波長為812～846 nm，穿過前額葉有2%～3%的滲透率[37]。810 nm波長左右的近紅外光最適合穿透活組織，因?yàn)槿蠼M織(血紅蛋白、黑色素和水)對這個波長的光的吸收最少。此外，這種波長可被線粒體有效地吸收，線粒體被認(rèn)為是光生物測量的生物學(xué)效應(yīng)。課題組已證明820 nm近紅外光刺激正常人運(yùn)動皮質(zhì)能提高其興奮性，推測820 nm近紅外光刺激大腦皮質(zhì)能夠促進(jìn)神經(jīng)元能量代謝，起到興奮大腦皮質(zhì)的作用。目前已知的大部分研究都采用了820 nm左右的近紅外光光源，國外學(xué)者也有采用1064 nm的近紅外光來對抑郁較重的患者進(jìn)行刺激治療[35]。

2.3 刺激強(qiáng)度 目前tNIRs用于治療廣泛性焦慮障礙患者的刺激強(qiáng)度未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[33～36]。刺激功率大都為250mW/cm2左右，刺激功率不同、刺激面積不同則刺激時長不同。為了保證安全，國家對單次近紅外光連續(xù)照射能量有明確規(guī)定[38]。

2.4 療程 目前tNIRs用于治療廣泛性焦慮障礙患者的療程未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Fredric Schiffer的研究僅治療一次，時長為4min即有效果[33]。Paolo Cassano的實(shí)驗(yàn)每次照射20～30 min，一周兩次，連續(xù)治療8 w。他也對4例患者進(jìn)行過每次2 min，一周兩次，連續(xù)治療3 w的實(shí)驗(yàn)[34]。Seth G. Disner的實(shí)驗(yàn)方法為每次照射4 min，兩天后照射一次共治療2次，在治療前和2 w后進(jìn)行量表評估[35]。Caldieraro在持續(xù)的31 m中采用了兩種方法，或者每次30 min，每天一次，或著每次25 min，每周兩次[36]。

3 有效性研究

國外研究對tNIRs治療抑郁合并焦慮障礙患者的臨床療效給予肯定。Fredric Schiffer等對10個抑郁障礙合并焦慮患者進(jìn)行試驗(yàn)治療表明tNIRs能顯著提高心理量表評分[33]。HAMA均值在治療后2 w顯著降低，比治療前減少了63.1%，7/10患者治療后即刻HAMA分值比治療前減少50%以上。6/10的患者HAMD分值治療后即刻比治療前減少50%以上，治療后2 w時平均HAMD顯著降低13.20。Caldieraro的患者在接受tNIRs治療31 m中，在9 m里耐受性良好，并且持續(xù)改善癥狀，焦慮量表ASQ總分下降50%，抑郁也有明顯緩解[36]。Paolo Cassano的結(jié)果表示5/10(50%)患者的HAMD17治療后比治療前減少50%以上[34]。

4 安全性研究

TNIRs的安全性和可耐受性被臨床研究證實(shí)，目前尚未有研究表明存在長期副作用[34～36]，沒有患者抱怨頭痛或其他身體不適，也沒有人退出研究。研究耐受性較好，無不良事件導(dǎo)致研究停止，只有1例受試者(#9)由于易怒的情緒而需要調(diào)整劑量[34]。文獻(xiàn)證實(shí)近紅外光對人體安全性良好，免疫組化評估證實(shí)無細(xì)胞毒性[39]。

5 問題與展望

綜上所述，經(jīng)顱近紅外光在廣泛性焦慮障礙患者的治療方面具有潛在的臨床價值，可以更快更好的改善患者的癥狀，減少副作用，提高患者的依從性。而既往tNIRs治療僅應(yīng)用于焦慮合并抑郁障礙的研究中，并且基本都是小樣本的研究，迫切需要多中心、大樣本的隨機(jī)雙盲對照研究來探索最優(yōu)化的刺激參數(shù)，來達(dá)到更好的治療效果。