雷麗萍，莫碧文

（桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林）

0 引言

急性肺損傷(Acute lung injury，ALI)是由于大量直接或間接病因造成的肺部細(xì)胞損害進(jìn)而引起呼吸性能不良[1]。它的發(fā)病率以及死亡率都比較高，同時(shí)它的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制到目前也還沒有完全明確，提示也缺乏有效的藥物治療。大量實(shí)驗(yàn)研究顯示ALI有補(bǔ)體激活，補(bǔ)體激活介入了ALI的進(jìn)程，一些實(shí)驗(yàn)研究顯示控制補(bǔ)體激活可以有效減輕ALI的損害[2]。通過(guò)補(bǔ)體抑制劑控制補(bǔ)體激活，進(jìn)而減輕ALI的醫(yī)治方案，有機(jī)會(huì)為ALI的醫(yī)治提供一個(gè)嶄新的處置方向。本文就補(bǔ)體在ALI中的作用的相關(guān)研究進(jìn)行一個(gè)綜述。

1 補(bǔ)體的定義

補(bǔ)體作為一種血清蛋白質(zhì)，存在于脊椎動(dòng)物和人的血清和組織液里面，不耐熱，補(bǔ)體在活化后就擁有了酶的活性[3]，從而它有能力介入機(jī)體的免疫應(yīng)對(duì)和炎癥作用。補(bǔ)體可被某些化合物或微生物激活，從而導(dǎo)致病原微生物的分解或吞噬。它可以發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，包括增強(qiáng)吞噬作用和吞噬趨化作用；增加血管通透性；中和病毒；細(xì)胞溶解作用。免疫應(yīng)對(duì)的調(diào)節(jié)作用等[3-5]。補(bǔ)體系統(tǒng)可通過(guò)3條既相對(duì)于單獨(dú)但又彼此接洽的路徑被激活[3]；他們就是經(jīng)典的、旁路的和凝集素的這三條路徑。

1.1 補(bǔ)體的組成

脊椎動(dòng)物血液或剛剛制備的血清中存在的血清蛋白質(zhì)系統(tǒng)，由血漿中的補(bǔ)體成分、可溶性的以及膜型補(bǔ)體調(diào)節(jié)性蛋白和補(bǔ)體受體等30多種糖蛋白構(gòu)成，是一個(gè)擁有精密調(diào)控機(jī)制的蛋白質(zhì)反應(yīng)系統(tǒng)，或多分子系統(tǒng)，包括可溶性/膜結(jié)合性蛋白、補(bǔ)體受體，故稱為補(bǔ)體系統(tǒng)。

1.3 補(bǔ)體的功能

補(bǔ)體3（C3）和補(bǔ)體4（C4）這兩個(gè)補(bǔ)體成分在血清中的含量明顯高于其他補(bǔ)體成分，這兩個(gè)成分在發(fā)揮補(bǔ)體系統(tǒng)的多種功能中具有非常重要的作用，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室檢測(cè)中對(duì)于疾病的診斷、治療和病因探討中也是發(fā)揮著重要作用。C3增高常見于各種傳染病、急性炎癥和組織損傷、急性腎炎、肝癌等，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者正?；蚵杂猩摺4增高常見于各類急性腎炎、有傳染性的疾病、組織創(chuàng)傷、多發(fā)性骨髓瘤等。補(bǔ)體5（C5）可以被C3激活進(jìn)而表現(xiàn)出相應(yīng)的功能。

2 急性肺損傷的定義

ALI是種種直接和間接引起損傷的成分導(dǎo)致的肺泡上皮/毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，致使（彌漫性）肺間質(zhì)/肺泡水腫，引發(fā)的急性的低氧性的呼吸作用不全[6]。ALI的病理生理特征涵括了：（1）肺容積削減；（2）肺順應(yīng)性下降；（3）通氣 /血流比例失調(diào)；在臨床上的表現(xiàn)則是逐漸性低氧血癥以及呼吸拮據(jù)；在肺CT上表現(xiàn)為非均一性的滲液性病變。病理生理改變則是非心源性肺水腫，這是因肺泡上皮和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮通透性變大所致的。肺泡和間質(zhì)含有大量的水腫液，含有豐富的蛋白質(zhì)和各種炎癥細(xì)胞，主要是中性粒細(xì)胞。受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞外面黏附的中性粒細(xì)胞，進(jìn)一步向間質(zhì)/肺泡腔移行[7]。這些中性粒細(xì)胞放出大量促炎的物質(zhì)，這些促炎的物質(zhì)涵括了炎癥性細(xì)胞因子、血小板活化因子、白三烯、過(guò)氧化物、蛋白酶等，它們介入到了中性粒細(xì)胞引發(fā)的ALI。

3 急性肺損傷的病因

3.1 直接損傷

肺炎；胃食管反流；淹溺；肺挫傷；肺泡出血；煙霧吸入；有毒氣體吸入；脂肪或者羊水栓塞[8]等。

3.2 間接損傷

膿毒癥；大量輸血；休克；過(guò)多的麻醉藥和過(guò)多的水楊酸鹽；體外循環(huán)；血管內(nèi)彌漫性出血；胰腺炎[9]。

4 補(bǔ)體參與的急性肺損傷

補(bǔ)體作為免疫系統(tǒng)中的主要構(gòu)成成份[10]。它大量介入了機(jī)體防御功能以及其本身的免疫調(diào)節(jié)，其過(guò)分激活在炎癥應(yīng)答的初始階段起著啟動(dòng)、放大的效應(yīng)。補(bǔ)體系統(tǒng)是特別重要的上游傳感器和效應(yīng)器體系，補(bǔ)體的激活產(chǎn)物是炎癥和免疫過(guò)程當(dāng)中的重要調(diào)節(jié)劑。補(bǔ)體中的C5a是由C3激活而產(chǎn)生的過(guò)敏毒素[11]。它可以引起巨噬/嗜中性粒細(xì)胞的移動(dòng)，并誘導(dǎo)的其它趨化因子（合成產(chǎn)生強(qiáng)烈的促炎效應(yīng)）。此外，C5a引起的巨噬細(xì)胞、嗜中性/嗜酸性粒細(xì)胞的氧化爆發(fā)，并且C5a可以通過(guò)巨噬細(xì)胞的增加進(jìn)而增加了TNF-α和IL-1β這兩個(gè)基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成[12-14]。補(bǔ)體旁路激活后血清中的C3、IL-6、TNF-α、P-selectin和ICAM-1明顯多了。補(bǔ)體旁路激活后引發(fā)ALI15，ALI（很多原因引起的）的過(guò)程都被實(shí)驗(yàn)證明有補(bǔ)體系統(tǒng)的激活。

輸血有關(guān)的急性肺損傷(Transfusion Related Acute Lung Injury,TRALI)，是一種輸注血液相關(guān)品的并發(fā)癥，以呼吸急促為特征，在輸血后6小時(shí)內(nèi)呈現(xiàn)雙側(cè)肺浸潤(rùn)和非心源性肺水腫[16]。然而，其病發(fā)機(jī)制比較復(fù)雜，目前還不沒有很明確。但是補(bǔ)體系統(tǒng)在TRALI病發(fā)機(jī)制中起著非常大的功能[17]。Nishimura M等[18]證實(shí)輸血相關(guān)性急性肺損傷有補(bǔ)體激活，進(jìn)而產(chǎn)生的補(bǔ)體片段能夠促使肺部毛細(xì)血管滲漏，并且加重ALI。

百草枯是一種除草劑，誤服后會(huì)中毒，主要是引起ALI，其毒理學(xué)機(jī)制中包括有補(bǔ)體激活。補(bǔ)體激活在百草枯中毒引起的ALI中起重要作用[19]。百草枯中毒后，肺組織中補(bǔ)體3a和補(bǔ)體5a表達(dá)增加[19,20]。補(bǔ)體的激活進(jìn)而使白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞聚集和活化，這增強(qiáng)肺泡毛細(xì)血管的通透性，上調(diào)黏附分子和細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)從而導(dǎo)致了肺部損傷。

脂多糖是革蘭氏陰性細(xì)菌外層特有的一種化學(xué)物質(zhì)，可以激活血清中的補(bǔ)體。脂多糖可經(jīng)C3旁路激活補(bǔ)體系，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)脂多糖激活補(bǔ)體旁路，血清中C3和C3c這兩個(gè)成分的含量將顯著增加，從而引起了ALI。削減補(bǔ)體激活，可以改善ALI[21-23]。

腦死亡(Brain death ，BD)，尤其是創(chuàng)傷性腦死亡，已被證明會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)、代謝、炎癥和免疫紊亂。所有這些都會(huì)對(duì)周圍器官產(chǎn)生負(fù)面影響[24]，肺部也不例外[25]?？紤]到長(zhǎng)期BD伴隨機(jī)械通氣,他們尤其敏感的損害。由于這些損害[26],只有10 - 30%的可用的器官捐贈(zèng)者接受肺移植,大大減少了可用的器官捐贈(zèng)者池。因此，我們迫切需要更好地了解雙相肺損傷和啟動(dòng)供體肺移植后的機(jī)制。雖然許多免疫機(jī)制已被證明會(huì)刺激供體器官損傷，并使移植物預(yù)先處理到較差的結(jié)果，但補(bǔ)體系統(tǒng)的激活已被證明在與BD相關(guān)的移植物損傷中起著中心作用。在心臟和腎臟移植的臨床前和臨床研究中，來(lái)自BD供體的移植物不僅與更嚴(yán)重的缺血-再灌注損傷(IRI)相關(guān)，而且移植后病理學(xué)也與補(bǔ)體激活水平顯著相關(guān)[27,28]?；谶@些發(fā)現(xiàn)[27,29]，在BD和移植的背景下研究了補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的抑制，并且已經(jīng)表明供體治療或移植物靶向抑制可以改善移植后的結(jié)果。在移植前給供體一次C3a受體拮抗劑（Receptor antagonist RA）霧化劑量可顯著降低IRI。研究表明[30]，在供體雙相障礙的情況下，補(bǔ)體抑制能夠改善移植術(shù)后的 IRI。

5 抑制補(bǔ)體激活減輕急性肺損傷

目前很多研究顯示一些藥物可以通過(guò)抑制補(bǔ)體激活，進(jìn)而減輕ALI。補(bǔ)體激活在內(nèi)毒素導(dǎo)致的ALI的初期具有重要作用,減少補(bǔ)體激活或許可以減輕肺組織損害, 削減肺組織液排除和中性粒細(xì)胞堆積[23,31]。削減補(bǔ)體的激活，可以改善百草枯中毒后ALI[19,32]。棕矢車菊素[31]能夠減輕LPS誘導(dǎo)的小鼠ALI，很可能與其抑制NF-κB和COX-2表達(dá)降低、補(bǔ)體水平相關(guān)。野馬追[33,34]可以減少補(bǔ)體旁路激活減輕ALI。淫羊藿[35]是一種名貴中藥材，其主要活性成分為淫羊藿苷，能夠抑制補(bǔ)體旁路激活，從而可以減輕ALI。綠原酸[36]可以削減補(bǔ)體旁路激活，進(jìn)而改善ALI。右美托咪啶[37]這個(gè)藥物被蔣永潑等證實(shí)對(duì)LPS引起的幼豬ALI起到一些的保護(hù)作用,其機(jī)制大概與減輕補(bǔ)體激活有關(guān)。

6 展望

補(bǔ)體系統(tǒng)的激活參與了ALI，抑制補(bǔ)體系統(tǒng)激活可以減輕ALI，針對(duì)補(bǔ)體及補(bǔ)體受體的阻斷治療可以有效阻斷ALI的進(jìn)展[2]。目前有不少藥物被證實(shí)可以有效的抑制補(bǔ)體的激活，特別是補(bǔ)體靶向性抑制的研發(fā)應(yīng)用到抑制補(bǔ)體的激活上，這些藥物很可能應(yīng)用于ALI的治療。隨著相關(guān)研究的不斷深入，補(bǔ)體抑制劑聯(lián)合其他方式及其藥物的綜合性治療策略，將會(huì)給ALI的治療帶來(lái)新的希望。