張倩 唐瑜

（1.成都醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610500；2.成都醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，四川 成都 610500）

蕁麻疹（Urticaria）俗稱 “風(fēng)疹塊”，是皮膚黏膜由于暫時(shí)性血管擴(kuò)張和通透性增加而發(fā)生的局限性水腫，即風(fēng)團(tuán)。根據(jù)病程長短，可以分為急性蕁麻疹和慢性蕁麻疹，其中，每周發(fā)作兩次且連續(xù)六周以上稱為慢性蕁麻疹[1]。慢性蕁麻疹（Chronic urticaria，CU）是皮膚科的常見疾病，病因復(fù)雜，病情頑固，常常存在治療效果差或者是治療后停藥即復(fù)發(fā)的情況，甚至出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。發(fā)病時(shí)主要表現(xiàn)為不同程度的風(fēng)團(tuán)及瘙癢，可伴或不伴有血管神經(jīng)性水腫，其次可出現(xiàn)淡白色、膚色的皮疹，預(yù)后不留瘢痕或有色素沉著[2]。CU的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及凝血機(jī)制、免疫機(jī)制、炎癥機(jī)制以及維生素D缺乏等[3-4]。

1 血液凝固因子與慢性蕁麻疹

血液凝固因子簡稱凝血因子，現(xiàn)知經(jīng)典凝血因子共12個(gè)，即凝血因子I～ⅩⅢ（簡稱FI～XIII，其中FⅥ是血清中活化的FV，故已被廢除），活化的凝血因子可以表示為FIa～ⅩⅢa。激肽釋放酶原（Prekallikrein，PK）和高分子量激肽原( High molecular weight kininogen，HMWK）也參與凝血過程。12個(gè)凝血因子除FIV（Ca2+）外，其余均為糖蛋白，故也稱凝血蛋白；除FⅢ（組織因子）外，其余均存在于新鮮血漿中，故又稱血漿凝血因子[5]。臨床上常通過活化部分凝血活酶時(shí)間（Activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時(shí)間（Prothrombin time，PT）等檢測手段來反映凝血功能。APTT可以反映血漿中FⅧ（抗血友病因子）、FⅨ的活性；PT則反映血漿中FI（Fibrinogen，纖維蛋白原）、FⅡ（Frothrombin，凝血酶原）、FⅤ（前加速素易變因子）、FⅦ（前轉(zhuǎn)變素穩(wěn)定因子）、FⅩ（Stuart-Prower因子）的活性。實(shí)驗(yàn)中常用酶聯(lián)免疫吸附法，即酶聯(lián)免疫吸附測定法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA） 測定凝血因子。

1996年一位國內(nèi)醫(yī)生在對一例血友病患者進(jìn)行血漿冷沉淀治療時(shí)，病人突然發(fā)生蕁麻疹反應(yīng)。思考其原因：可能是血漿冷沉淀是FⅧ的粗制品，F(xiàn)Ⅷ輸入過多引起蕁麻疹；或由于血漿冷沉淀含多種血漿蛋白，多次進(jìn)行該治療后，病患體內(nèi)形成免疫反應(yīng)[6]。隨后諸多國內(nèi)學(xué)者以及研究人員對CU患者的血液指標(biāo)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)凝血因子以及多種炎癥因子可能參與CU的發(fā)病[7]。

Asero R[8]等學(xué)者比較了自體血漿皮膚試驗(yàn)（Autologous plasma skin test，APST）和自體血清皮膚試驗(yàn)（Autologous serum skin test，ASST）檢測CU患者的自身反應(yīng)性，并采用ELISA夾心法測定了28例患者和27例正常人血漿凝血酶原（凝血因子Ⅱ）片段1+2水平，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示患者組的血漿凝血酶原片段1+2明顯高于對照組；ASST陽性/APST陽性的患者的高于ASST陰性/APST陽性的患者，且與蕁麻疹的嚴(yán)重程度直接相關(guān)。凝血酶原在Ca2+、FⅤa和磷脂的參與下，凝血酶原被FⅩa激活并裂解生成一個(gè)中間產(chǎn)物，進(jìn)一步分別裂解生成凝血酶和凝血酶原片段1及凝血酶原片段2。故血漿凝血酶原片段1+2的增高可以提示凝血酶的增高。試驗(yàn)結(jié)果提示CU的發(fā)病與凝血酶的產(chǎn)生有關(guān)。

隨著臨床上CU的發(fā)病與否和凝血指標(biāo)改變的一致性的發(fā)現(xiàn)，凝血因子在CU的臨床意義開始引起學(xué)者專家的注意，盡管有關(guān)凝血因子的研究結(jié)果不盡相同，但均提示CU的發(fā)病與外源性凝血途徑密切相關(guān)。

1.1 外源性凝血途徑與慢性蕁麻疹

外源性凝血途徑是指由來自于血液之外的組織因子（Tissue factor，TF），即FIII，暴露于血液中而啟動(dòng)的凝血過程，又稱組織因子途徑。當(dāng)血管損傷時(shí)，暴露于血液的FIII可與血液中極少的FVIIa相結(jié)合而形成FVIIa-組織因子復(fù)合物，該復(fù)合物可以激活FX、FIX形成外源性凝血途徑的正反饋效應(yīng)，并可以和內(nèi)源性凝血途徑相互聯(lián)系，其中FⅢ、Ⅶ均是外源性凝血途徑的特有因子。

楊麗君[9]等分別選取CU患兒78例（CU組）、CU恢復(fù)期患兒62例（CU恢復(fù)期組）及同期健康體檢兒童71例（健康對照組）作為研究對象，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測3組研究對象的血清FⅦa、FⅫa。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CU組患兒血清FⅦa水平顯著高于CU恢復(fù)期組和健康對照組。但是3組研究對象之間的血清FⅫa水平相當(dāng)。認(rèn)為外源性凝血機(jī)制在CU的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，尚無明確證據(jù)表明內(nèi)源性凝血途徑在CU中有影響。

王朋[7]等學(xué)者的研究結(jié)果也可得出支持性的結(jié)論。研究檢測了138例CU患者及100名正常人的血清FⅦa水平并進(jìn)行分析，結(jié)果顯示患者組的FⅦa水平顯著高于正常對照組。該研究發(fā)現(xiàn)外源性凝血途徑在CU的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用，并且在研究中進(jìn)一步證明了凝血過程中產(chǎn)生的FⅦa可能是通過作用于人皮膚肥大細(xì)胞表面蛋白酶活化受體（Protease-activited receptor-2，PAR-2），引起Ca2+內(nèi)流，繼而誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺，最終加重CU患者的病情。

1.1.1 組織因子與慢性蕁麻疹

組織因子（Tissue factor，TF）即凝血因子Ⅲ。正常情況下，TF位于血管壁外膜細(xì)胞，包繞血管的成纖維細(xì)胞，肝、脾、腎等器官的纖維囊，及皮膚外層的表皮細(xì)胞、腎小球上皮細(xì)胞、腦皮質(zhì)、心肌細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、胃腸道壁、部分生殖泌尿道和子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中，而在血管中膜或內(nèi)膜層卻很稀少，所以并不存在于血液當(dāng)中。當(dāng)組織發(fā)生損傷，TF得以釋放入血，并可以通過一些檢測手段檢測。TF入血后會(huì)激活外源性凝血途徑，產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)，最終凝血止血。有些研究[1]發(fā)現(xiàn)TF的作用不僅是外源性凝血通路的起始因子，還可以引發(fā)蕁麻疹。該研究指出嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)的組織因子能誘導(dǎo)凝血，使凝血酶激活，可增加血管通透性，直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，間接誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺，最終導(dǎo)致CU的發(fā)病。

Cugno等[10]在前人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TF在CU的發(fā)病中起重要作用的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討酸性粒細(xì)胞是否是TF的主要細(xì)胞來源。他們分別對分好的重癥CU組、正常組、非嗜酸細(xì)胞浸潤性皮膚病組三個(gè)組進(jìn)一步進(jìn)行以抗TF單克隆抗體免疫組織化學(xué)方法為手段的檢測并觀察TF的表達(dá)情況，然后進(jìn)行評估。檢測結(jié)果顯示，所有CU患者的血液標(biāo)本中，TF都增加顯著；與此同時(shí)，并沒有檢測到正常組和非嗜酸細(xì)胞浸潤性皮膚病的血液中TF的存在。

1.1.2 FVIIa水平與CU嚴(yán)重程度

王朵勤[11]等學(xué)者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)隨著血漿中FⅦa因子含量逐漸增高，CU患者病情評分也逐漸增高。在該研究中，CU患者血漿中凝血酶原片段F1+2、FⅦa因子均明顯高于正常對照組。但10例CU患APTT及PT均處于正常參考值范圍內(nèi)。

王芳[12]等也分別檢測了正常人和CU患者的PT和APTT，并著重對兩組的FVIIa含量進(jìn)行了比較。發(fā)現(xiàn)與正常人相比，CU患者的PT和APTT并無差異，但血漿FⅦa水平顯著增高，并且CU患者血漿FⅦa的水平與CU癥狀等級呈正相關(guān)。上述研究結(jié)果證明了CU患者外源性凝血途徑的異常激活；而CU患者血漿FⅦa的水平與疾病癥狀等級存在正相關(guān)系。在有的研究中[13]也發(fā)現(xiàn)凝血級聯(lián)反應(yīng)的外源性途徑在CU中被激活，并與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。這與前研究的結(jié)果相互印證。

國外某些研究關(guān)于FⅦa水平和癥狀嚴(yán)重程度的相關(guān)性的意見與前研究結(jié)論不一致。Farres[13]等學(xué)者以30例活動(dòng)期CU患者和30例正常對照者為研究對象（排除急性蕁麻疹、物理性蕁麻疹或除自發(fā)性蕁麻疹外的任何形式的蕁麻疹）。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定所有受檢者和正常人血漿FVIIa水平和D-二聚體。此外，還進(jìn)一步對病情完全緩解后的CU患者進(jìn)行了檢測。研究結(jié)果表明，活動(dòng)期患者的血漿FVIIa水平顯著高于健康對照組。但是因病情嚴(yán)重程度不同，各個(gè)活動(dòng)期患者之間的FVIIa因子水平升高差異不明顯。病情完全緩解后，患者血液中FVIIa水平顯著下降。未來的對照研究可能會(huì)研究抗凝治療在難治性CU中的作用。

1.2 內(nèi)源性凝血途徑與慢性蕁麻疹

內(nèi)源性凝血途徑指心血管內(nèi)膜受損，或血液流出體外通過與異常表面接觸而激活因子Ⅻ（Hageman factor），經(jīng)過一系列連鎖反應(yīng)，導(dǎo)致凝血酶原的激活及纖維蛋白的形成。內(nèi)源性凝血途徑特有的凝血因子有Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ以及PK、HMWK等。

現(xiàn)有關(guān)內(nèi)源性凝血途徑的激活在CU發(fā)病中的作用的研究較少，尚不能明確的了解其作用。也有極少專家[9]在研究CU的其他機(jī)制時(shí)實(shí)驗(yàn)、研究并探過。

Takeda T等國外學(xué)者[15]在進(jìn)行探討內(nèi)源性凝血途徑與CU 的關(guān)聯(lián)時(shí)，進(jìn)行的經(jīng)典凝血試驗(yàn)顯示：CU患者纖維蛋白原、纖維蛋白和纖維蛋白原降解產(chǎn)物（Fibrin fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP）水平及可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物（Soluble fibrinmonomer complex，SFMC）陽性率明顯升高，而凝血酶原片段1+2升高無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一方面，凝血試驗(yàn)的各項(xiàng)參數(shù)，即APTT凝塊波形分析，明顯呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，并提示與CU的病情嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。但纖維蛋白原等檢測物在凝血途徑中屬于共同步驟，并不能直接作為支持內(nèi)源性凝血途徑的激活是CU發(fā)病的機(jī)制的決定性依據(jù)。

2 治療

外源性凝血途徑的激活參與CU的發(fā)生，這為更好地理解該病的發(fā)病機(jī)制和研發(fā)更有效的治療藥物開辟了新的前景。目前臨床常用于治療CU的藥物有抗組胺類藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑等西藥[16]，以及四物湯、秦艽牛蒡湯、玉屏風(fēng)散等方劑酌情加減的中藥治療方法?？菇M胺類藥物，如苯磺貝他斯汀具有抗組胺、穩(wěn)定炎性細(xì)胞活性、拮抗其他炎性介質(zhì)活性等作用[17]，能有效地降低患者的復(fù)發(fā)率，改善患者臨床癥狀及炎癥因子水平，有利于患者預(yù)后及恢復(fù)[18]。糖皮質(zhì)激素是臨床應(yīng)用最為廣泛的免疫抑制劑及抗炎藥，其作用包括穩(wěn)定溶酶體膜及肥大細(xì)胞膜，同時(shí)促進(jìn)血管收縮，減少炎性分泌物滲出，故在難治性蕁麻疹治療中療效顯著。但糖皮質(zhì)激素不宜長期大量使用，可能會(huì)造成免疫過度受抑制而引發(fā)其他的疾病，故于慢性病中已少用[19]。對于存在自身免疫異常且病情反復(fù)的患者，需輔用免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行治療，如卡介菌多糖核酸[20]?？ń榫嗵呛怂崾菑目ń榫刑崛〉囊环N具有免疫調(diào)節(jié)功能的物質(zhì)，在臨床上常與其他CU的治療方法聯(lián)用以增強(qiáng)療效[21-22]。某些研究人員聯(lián)合抗凝藥華法林及肝素與上述藥物以增強(qiáng)藥效也取得了良好的治療效果。祖國醫(yī)學(xué)中也常見對CU治療效果良好的方劑，尤擅長治療西藥抵抗的CU。四物湯對于血虛風(fēng)燥型蕁麻疹效果良好[23]；加減秦艽牛蒡湯能明顯改善濕熱蘊(yùn)膚型慢性蕁麻疹的臨床癥狀[24]；桂枝湯合玉屏風(fēng)散臨床治療效果顯著。

3 結(jié)語

近年來在對CU發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)取得了一定的進(jìn)步。國內(nèi)外眾多研究表明CU患者在急性發(fā)作時(shí)伴有凝血因子的改變，尤其與外源性凝血途徑的激活相關(guān)性高。一些研究中表明，疾病的嚴(yán)重程度與外源性凝血因子（FⅦa）的水平成正相關(guān)性，而且在病情得到緩解后又隨之下降。這些研究都為進(jìn)一步研究和治療CU提供了科學(xué)依據(jù)和新的思路。