舒敏思 湯太清 付天明 高春元

（1.成都市龍泉驛區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，四川 成都 610100；2.成都市龍泉驛區(qū)婦幼保健院護(hù)理部，四川 成都 610100；3.成都市龍泉驛區(qū)產(chǎn)前篩查中心，四川 成都 610100）

神經(jīng)精神異常是以認(rèn)知、情感、意志、行為習(xí)慣等異常為主要特征的神經(jīng)精神性疾病，也是重要的出生缺陷類型[1]。該病病因具有一定的異質(zhì)性，包括遺傳和環(huán)境等諸多因素，由于在新生兒中具有較高的發(fā)病率，而許多病因未明，同時缺乏有效的治療方法，所以成為致病、致殘的重要原因，其病理機制也受到學(xué)界的廣泛持續(xù)關(guān)注。近年來越來越多的研究表明，Patched結(jié)構(gòu)域蛋白1（Patched domain-containing protein 1，PTCHD1）編碼基因與神經(jīng)精神發(fā)育異常存在千絲萬縷的聯(lián)系[2,3]，這為進(jìn)一步探求神經(jīng)精神發(fā)育異常相關(guān)機理帶來了曙光和希望。

1 基因定位

PTCHD1基因編號為NM_173495.2，細(xì)胞遺傳學(xué)定位在Xp22.11區(qū)域。

2 基因及其產(chǎn)物結(jié)構(gòu)

PTCHD1基因長度為70357個堿基（bases），mRNA長度為12883個堿基對（bp），編碼888個氨基酸，分子量101341道爾頓（Da）。PTCHD1蛋白質(zhì)四級結(jié)構(gòu)尚在研究之中。

3 基因功能

PTCHD1是蛋白質(zhì)編碼基因，它的一個非常重要的同源基因是PTCHD4（P53調(diào)節(jié)的修補蛋白基因），該基因有兩個轉(zhuǎn)錄本，屬于patched家族成員，包含一個固醇敏感多肽區(qū)，UniProtKB/Swiss-Prot蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫顯示其作為形態(tài)發(fā)生的刺猬信號通路（Hedgehog，Hh）的受體，是一種可抑制Hh受體活性的膜內(nèi)在蛋白[2]。該基因編碼具有修補結(jié)構(gòu)域的膜蛋白，為細(xì)胞粘附分子，其編碼的蛋白質(zhì)與PTCH1跨膜蛋白具有結(jié)構(gòu)相似性，與GALNT13、DLGAP2、NRXN1、SHANK2、NLGN3、KLHL15、NWD2、ZRSR2、RIPK4等基因交互作用，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成[4]。PTCHD1基因的表達(dá)具有很強的組織特異性，廣泛表達(dá)于大腦的灰質(zhì)和白質(zhì)區(qū)域，其次是小腦蚓部和垂體，是丘腦網(wǎng)狀核（Thalamic reticular nucleus，TRN）發(fā)育和功能所必需的基因，而丘腦網(wǎng)狀核正是丘腦皮層信息傳播、睡眠節(jié)律產(chǎn)生、感覺運動處理和注意力控制的關(guān)鍵部分[5]。

4 基因突變與疾病的關(guān)系

4.1 基因突變

截止2019年6月，PTCHD1基因已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在至少49種突變，包括錯義突變、無義突變、剪切位點突變、片段缺失、片段插入、復(fù)雜的重排。

在2010年，Noor等研究發(fā)現(xiàn)位于Xp22.11位點的PTCHD1基因的拷貝數(shù)改變可引起X連鎖智力障礙（X-linked intellectual disability，XLID）和自閉癥的產(chǎn)生，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率占總的自閉癥和智力障礙患者的1%[6]。目前單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphism，SNP）數(shù)據(jù)庫登記有13956個SNP位點，ClinVar數(shù)據(jù)庫顯示部分SNP位點缺失突變及位點重復(fù)是X連鎖4基因相關(guān)性自閉癥風(fēng)險因素，rs1060499615、rs1135401941位點的單核苷酸變異目前意義不明，rs779013797位點的單核苷酸變異可能為良性。通過外顯子靶向染色體微陣列分析（Chromosomal microarray analysis，CMA）檢測基因、外顯子拷貝數(shù)變異（Copy number variations，CNVs）以及通過全基因組測序發(fā)現(xiàn)新疾病基因PTCHD1的致病性微失衡中重復(fù)性CNVs對疾病的發(fā)生作出了貢獻(xiàn)，其對基因功能的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過缺失，也就是說X染色體基因表達(dá)劑量增加所造成的危害遠(yuǎn)大于基因不表達(dá)或表達(dá)劑量減少。動物實驗顯示PTCHD1缺陷誘導(dǎo)小鼠的興奮性突觸和認(rèn)知功能障礙[7]。

人類研究也顯示與PTCHD1相關(guān)的疾病包括與AUTSX4基因（遺傳位點Xp22.11）相關(guān)聯(lián)的自閉癥和兒童發(fā)育障礙。是X連鎖的精神發(fā)育遲滯（X-linked immunodeficiency diseases，XLID）的4個候選基因PTCHD1、WDR13、FAAH2 和GSPT2之一。最近的研究結(jié)果揭示了在自閉癥譜系障礙（Autism spectrum disorder，ASD）和智力殘疾（Intellectual disability，ID）中存在X連鎖基因PTCHD1的罕見拷貝數(shù)變異和錯義突變[8]。PTCHD1基因與癲癇等發(fā)生也存在關(guān)聯(lián)[9]，并可導(dǎo)致先天性神經(jīng)性巨結(jié)腸發(fā)生（OMIM：142623）[10]。

4.2 基因突變所致疾病

4.2.1 X連鎖4基因相關(guān)性自閉癥

X連鎖4基因相關(guān)性自閉癥（Autism X-linked 4）（OMIM：300830）是一種復(fù)雜的多因素、普遍存在的發(fā)育異常，其特征是相互作用的社會互動和溝通受損，活動和思維受到限制和表現(xiàn)出刻板的模式，抽動，張力改變，注意力減退合并多動癥，具有攻擊行為，同時表現(xiàn)出發(fā)育的異常，通常在3歲時出現(xiàn)明顯癥狀。PTCHD1是新近發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的一個非常重要的基因[5,11]，ClinVar數(shù)據(jù)庫顯示其蛋白編碼序列rs878854360、rs878854361的缺失，rs879255587位點重復(fù)，rs1060499615、rs1135401941、rs1555912102及NM_173495.3 (PTCHD1): c.95C>T (p.Pro32Leu)位點的堿基改變均與X連鎖4基因相關(guān)性自閉癥相關(guān)。

4.2.2 孤獨癥

孤獨癥（Autism）又稱自閉癥或孤獨性障礙（Autistic disorder）（OMIM：209850），是以社會功能障礙為主的臨床表現(xiàn)。孤獨癥的患病率報道不一，一般認(rèn)為約為兒童人口的2～5/萬人，男女比例約為3～4：1，男孩比女孩多3-4倍[12]。它的特點是有限或缺乏口頭交流，缺乏相互的社交互動或回應(yīng)，受限制的興趣和行為習(xí)慣。與之相關(guān)的非常重要的基因包括SCN2A，目前研究顯示PTCHD1基因與孤獨癥可能存在關(guān)聯(lián)[13,14]。

4.2.3 自閉癥譜系障礙

自閉癥譜系障礙（Autism spectrum disorder,ASD）不是一個單純的疾病，它包括了普通的自閉癥和廣泛性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展障礙，它具有高度臨床和病因異質(zhì)性且嚴(yán)重影響兒童健康[15]。自閉癥譜系障礙病征包括語言表達(dá)障礙、異常的交往能力、狹隘的興趣以及固執(zhí)刻板的行為模式。局限重復(fù)行為（Restricted and repetitive behaviors，RRBs）是ASD的核心癥狀之一，主要表現(xiàn)為對常規(guī)習(xí)慣有過度的堅持，對事物或有興趣的事物表現(xiàn)出超乎常人的執(zhí)著與沉迷，存在固執(zhí)或重復(fù)的語言、動作及對物品的使用等。起病于嬰幼兒期，一般3歲前發(fā)病，男性發(fā)病率為女性的4-5倍[16]。2013年新出版的美國精神病學(xué)診斷手冊第五版（Diagnostic and statistical manual-V，DSM-V）對ASD進(jìn)行了定義的修訂，刪除了原來的5種分類，將其統(tǒng)一歸類為自閉癥譜系障礙，同時將ASD的3個主要的臨床癥狀減少到了2個，只包括社交障礙以及刻板的行為，排除了語言發(fā)育障礙。ASD的患病率近年呈急劇上升趨勢，保守統(tǒng)計我國目前此類患兒數(shù)量至少在300萬以上。研究顯示SHANK2等基因與此疾病相關(guān)[16,17]。

4.2.4 廣泛性發(fā)育障礙

廣泛性發(fā)育障礙（Pervasive developmental disorder，PDD）是一組起病于嬰幼兒期的全面性神經(jīng)精神發(fā)育異常。主要表現(xiàn)為人際交往、交流溝通障礙以及興趣和行為方面的異常。不同個體之間癥狀嚴(yán)重程度差異較大。精神癥狀常在5歲以內(nèi)明顯，以后可有緩慢的改善，多數(shù)患兒伴有精神發(fā)育遲滯。美國精神病學(xué)診斷手冊第四版（DSM-Ⅳ)將廣泛發(fā)育障礙歸納為5種：孤獨癥障礙（autism）、Rett障礙（雷特綜合征）、童年瓦解性障礙（又稱衰退性精神障礙，Disintegration disorder）、Asperger障礙（阿斯伯格綜合征）和未特定的廣泛性發(fā)育障礙（NO specific pervasive developmental disorder，PDD-NOS）[2]。與PDD相關(guān)的非常重要的基因包括PPP2R1A、PTCHD1[12-18]。

4.2.5 X連鎖非特異性智力障礙

X連鎖非特異性智力障礙(X-linked nonspecific intellectual disability)也被稱為X連鎖非綜合征型智力障礙（X-linked non-syndromic intellectual disability）。Orphanet人類罕見病數(shù)據(jù)庫定義其為一種X連鎖隱性遺傳的神經(jīng)源性罕見病，其與染色體xp21缺失綜合征（Chromosome xp21 deletion syndrome），精神發(fā)育遲滯、X連鎖、綜合征13（Mental retardation, x-linked, syndromic 13，MRXS13），先天性腎上腺發(fā)育不全，帕廷頓X連鎖精神發(fā)育遲滯綜合征（Partington x-linked mental retardation syndrome），甘油激酶缺乏癥，X連鎖綜合征型智力障礙等均有關(guān)[18]。與之相關(guān)的非常重要的基因包括RLIM、PTCHD1等[19]。

4.2.6 無淚癥、失弛緩癥和精神發(fā)育遲滯綜合癥

無淚癥、失弛緩癥和精神發(fā)育遲滯綜合癥(Alacrima, achalasia, and mental retardation syndrome，AAMR)（OMIM：615510）最開始被認(rèn)為是常染色體隱性遺傳病，從出生時或嬰兒期發(fā)病。AAMR更常見的特征包括張力減退、步態(tài)異常、瞳孔大小不等、嗜睡和視覺或聽覺缺陷等神經(jīng)系統(tǒng)異常。AAMR表型和Allgrove綜合征相似（OMIM：231550），但AAMR患者沒有腎上腺皮質(zhì)功能不全。AAMR與綜合癥智力殘疾（Syndromic intellectual disability），常染色體顯性遺傳性非綜合征智力殘疾（Autosomal dominant non-syndromic intellectual disability）等相關(guān)，目前研究揭示GMPPA、PTCHD1等基因與AAMR發(fā)病相關(guān)[20]。

4.2.7 精神分裂癥

精神分裂癥（Schizophrenia，SCZD）（OMIM：181500）是一組病因未明的重性精神病，多在青壯年緩慢或亞急性起病，臨床上往往表現(xiàn)為癥狀各異的綜合征，涉及感知障礙、思維障礙及扭曲、情感障礙、意志和行為障礙、認(rèn)知功能障礙[21]。

病員常聽到不存在的聲音，存在被害妄想，說話缺乏邏輯。精神分裂癥時常在30歲左右開始發(fā)病，男性發(fā)病時間往往更早，45歲以后人們通常不會患精神分裂癥，既往研究認(rèn)為是常染色體顯性遺傳病，與之相關(guān)的非常重要的基因包括RTN4R，目前研究顯示PTCHD1基因與此疾病發(fā)生有關(guān)。

5 展望

出生缺陷是我國圍產(chǎn)兒和嬰幼兒的主要病殘及死亡原因，也是全世界的重要研究課題。我國于2019年7月9日成立了健康中國行動推進(jìn)委員會，特制定了《健康中國行動(2019—2030年)》行動計劃，目前的諸多舉措也體現(xiàn)出國家及各級政府對出生缺陷防控工作的極度重視和關(guān)切。縱觀國內(nèi)外出生缺陷研究現(xiàn)狀，神經(jīng)精神發(fā)育異常是此領(lǐng)域的重要臨床表型。與之有關(guān)的各種致病基因或易感基因不斷被發(fā)現(xiàn)，但相互關(guān)系、作用機理缺乏更多優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)。PTCHD1基因的深入研究使得更多曾經(jīng)未能查明原因的先天性神經(jīng)精神發(fā)育異常找到了可能的答案，也為進(jìn)一步探求其治療方法增加了可能。有必要進(jìn)一步深入分子生物學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、遺傳學(xué)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等領(lǐng)域的研究，完善PTCHD1基因的功能機制，為疾病干預(yù)提供有效靶點。成都市龍泉驛區(qū)婦幼保健院優(yōu)生學(xué)科在全國出生缺陷監(jiān)測中心及四川省產(chǎn)前診斷中心的指導(dǎo)下，聯(lián)合區(qū)域內(nèi)多家產(chǎn)科及社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)，完善了系統(tǒng)而全面的出生缺陷防控及相關(guān)機理研究[22-28]。在神經(jīng)精神發(fā)育異常相關(guān)出生缺陷防控方面，我們需要進(jìn)一步大膽探索創(chuàng)新，為相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。