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強(qiáng)化谷氨酰胺及合生元的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)結(jié)腸炎新生小鼠Treg/Th17免疫平衡的影響①

2020-12-24 08:32霍圓圓王建新
中國(guó)免疫學(xué)雜志 2020年21期
關(guān)鍵詞:明顯降低谷氨酰胺結(jié)腸炎

豐 暖 朱 艷 霍圓圓 王建新 滕 倩

(青島市婦女兒童醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科,青島 266000)

常見(jiàn)于消化科的炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種累及結(jié)腸、直腸,并且容易反復(fù)發(fā)作的慢性疾病[1]。目前該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,Li等[2]研究顯示結(jié)腸黏膜的免疫功能異常在IBD患者延綿反復(fù)的炎癥應(yīng)激中發(fā)揮重要作用。調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞(regulatory T, Treg)是具有獨(dú)特免疫調(diào)節(jié)功能的淋巴細(xì)胞,在叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3(forkhead winged-helix transcription factor,Foxp3)的誘導(dǎo)下,分泌TGF-β1、IL-10等因子以減弱、抑制或終止炎癥應(yīng)激的進(jìn)展,Th17細(xì)胞是具有強(qiáng)烈促炎效應(yīng)的淋巴細(xì)胞,能夠分泌IL-17、IL-23等促炎因子,活化轉(zhuǎn)錄因子維甲酸相關(guān)核孤兒受體γt(retinoic acid-related nuclear orphan receptor γt,RORγt)傳遞炎癥信號(hào),誘導(dǎo)多種慢性炎癥性疾病的發(fā)展[3]。張慧儉等[4]研究顯示Treg/Th17免疫失衡與結(jié)腸炎癥性損傷關(guān)系密切。程序性死亡分子-1(programmed death-1,PD-1)及其主要配體(programmed death-1 ligand,PD-L1)信號(hào)通絡(luò)是機(jī)體內(nèi)重要的與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的通路。Cassol等[5]研究證實(shí)PD-1抑制劑能明顯改善潰瘍性大鼠腸道的炎癥應(yīng)激。但未見(jiàn)有PD-1/PD-L1信號(hào)在結(jié)腸炎腸黏膜Treg/Th17免疫平衡中的報(bào)道。國(guó)內(nèi)外的諸多專(zhuān)家一致認(rèn)為強(qiáng)化谷氨酰胺的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是針對(duì)IBD患者恢復(fù)免疫調(diào)節(jié)的首選治療方法[6]。谷氨酰胺是腸黏膜修復(fù)的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),腸道黏膜修復(fù)過(guò)程中對(duì)谷氨酰胺的需求量加大,若不能及時(shí)補(bǔ)充,IBD患者的腸道黏膜結(jié)構(gòu)將難以恢復(fù)。本研究通過(guò)葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium,DSS)誘導(dǎo)小鼠IBD 模型,從PD-1/PD-L1信號(hào)入手,探討強(qiáng)化谷氨酰胺及合生元的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)IBD小鼠Treg/Th17免疫平衡的調(diào)節(jié),為臨床上結(jié)腸炎的治療提供新的思路。

1 材料與方法

1.1材料

1.1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 7~8周齡的SPF級(jí)BALB/c雄性小鼠共計(jì)60只,體質(zhì)量(18.33±0.63)g,購(gòu)自北京維通達(dá)生物技術(shù)有限公司,動(dòng)物使用許可證號(hào): SYXK(京)2019-0025;實(shí)驗(yàn)動(dòng)物按照本院動(dòng)物管理規(guī)定適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

1.1.2主要試劑和儀器 百普素(125 g/袋,德國(guó)Milupa GmbH公司,批準(zhǔn)文號(hào):H20170170);復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊(24 s/盒,地奧集團(tuán)成都藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H51023598);合生元粉劑(5 g/袋,西安力邦臨床營(yíng)養(yǎng)有限公司);PD-L1 Fc 融合蛋白(1 mg/袋,美國(guó)Chimerigen公司);蘇木精-伊紅(hematoxylin eosin,HE)試劑盒購(gòu)自Sigma公司;免疫組化試劑盒購(gòu)自美國(guó)Selleck公司;Western blot試劑盒購(gòu)自美國(guó)PALL公司;冰凍切片包埋劑購(gòu)自美國(guó)櫻花公司;PBS緩沖液購(gòu)自美國(guó)Abcam公司;蘇凈Airtech超凈工作臺(tái)(北京六一儀器廠);LEICAEG1150組織包埋機(jī)(德國(guó)Leica公司);Nikon Ti-U/Ti-s熒光顯微鏡(日本三菱公司);5810R 型高速離心機(jī)(日本島津公司);流式細(xì)胞儀(美國(guó)Beckma公司)。

1.2方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎小鼠模型的構(gòu)建 適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后,按照隨機(jī)數(shù)字表法將小鼠分為正常組(Normal,Nor)、模型組(Model,Mod)、對(duì)照組(Control,Con)和實(shí)驗(yàn)組(Experiment,Exp)。Nor組小鼠每天自由飲用純凈水,Mod組、Con組、Exp組每天自由飲用含5% DSS的純凈水,連續(xù)2周后,模型小鼠出現(xiàn)大便稀軟、黏液血便、腹部腫大以及厭食等現(xiàn)象,視為造模成功[7]。

1.2.2分組喂養(yǎng) 將25 g百普素(短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑)溶于100 ml純凈水,制成百普素混懸液。將1 mg PD-L1 Fc 融合蛋白溶于1 ml無(wú)菌超純水。Nor組、Mod組小鼠始終以基礎(chǔ)飼料連續(xù)喂養(yǎng),Con組小鼠以基礎(chǔ)飼料添加1 mg/kg的PD-L1 Fc 融合蛋白,Exp組小鼠以基礎(chǔ)飼料添加100 ml/kg百普素、0.5 g/kg谷氨酰胺和0.5 g/kg合生元,于標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)房飼養(yǎng)14 d[8]。

1.2.3各組小鼠在造模過(guò)程中疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分 造模開(kāi)始后每天記錄各組小鼠的一般狀態(tài)、體質(zhì)量以及大便情況,進(jìn)行疾病活動(dòng)指數(shù)(disease activity index,DAI)評(píng)分,評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下:體質(zhì)量下降情況:無(wú)體質(zhì)量下降記為0分,體質(zhì)量下降1%~5%記為1分,體質(zhì)量下降6%~10%記為2分,體質(zhì)量下降11%~15%記為3分,體質(zhì)量下降15%以上記為4分;大便情況:正常記為0分,松散記為1分,稀便記為3分;無(wú)血便記為0分,隱血便記為2分,肉眼可見(jiàn)血便記為4分;3項(xiàng)目積分的總和除以3即為DAI評(píng)分[9]。

1.2.4各組小鼠血清指標(biāo)的測(cè)定 連續(xù)喂養(yǎng)7 d后,小鼠經(jīng)腹靜脈采血5 ml,離心取血清,立即轉(zhuǎn)入-80℃低溫冰箱保存。在1周內(nèi)嚴(yán)格按照試劑盒要求檢測(cè)TGF-β1、IL-17含量。

1.2.5各組小鼠的結(jié)腸形態(tài)觀察以及形態(tài)損傷比較 采血完畢后,處死動(dòng)物,無(wú)菌剝離小鼠的結(jié)腸組織,對(duì)比各組小鼠的結(jié)腸長(zhǎng)度,將結(jié)腸縱向剖開(kāi)后,肉眼觀察各組小鼠結(jié)腸黏膜增生、糜爛情況。根據(jù)結(jié)腸黏膜組織損傷(colon macroscopic damage index, CMDI)對(duì)各組小鼠的結(jié)腸進(jìn)行評(píng)分,標(biāo)準(zhǔn)如下:大體形態(tài)無(wú)損傷記為0 分;結(jié)腸表面光滑但有輕度充血、水腫,無(wú)糜爛點(diǎn)記為1 分;結(jié)腸黏膜粗糙,充血水腫,多處糜爛或黏連記為2 分;結(jié)腸黏膜出現(xiàn)壞死點(diǎn),多處潰瘍,腸壁增厚以及炎癥明顯,但潰瘍縱徑最大在1 cm以?xún)?nèi),充血水腫嚴(yán)重,記為3 分;全腸壁壞死嚴(yán)重,黏膜壞死,結(jié)腸黏膜多處出血點(diǎn),潰瘍縱徑最大大于1 cm,記為4 分。觀察完畢后將各組小鼠的結(jié)腸組織迅速轉(zhuǎn)移到惰性氣體罐中,-80℃低溫冰箱獨(dú)立保存待測(cè)[10]。

1.2.6HE染色觀察各組小鼠結(jié)腸組織病理改變 取出長(zhǎng)度約0.5 cm的結(jié)腸組織標(biāo)本,以多聚甲醛固定,石蠟包埋,切片,HE 染色,觀察各組小鼠結(jié)腸組織的病理改變。

1.2.7免疫組化檢測(cè)各組小鼠結(jié)腸組織中RORγt和Foxp3表達(dá) 取出長(zhǎng)度約0.5 cm的結(jié)腸組織標(biāo)本,以10%中性甲醛固定,包埋,切片,脫蠟,去除內(nèi)源性過(guò)氧化物酶,PBS修復(fù)抗原,加入一抗(1∶100)4℃孵育過(guò)夜,次日加入二抗(1∶500)室溫孵育,DAB顯色,蘇木素復(fù)染,乙醇梯度脫水,二甲苯浸泡,中性樹(shù)膠封片,鏡檢觀察并記錄實(shí)驗(yàn)結(jié)果;用圖像分析軟件系統(tǒng)分析RORγt和Foxp3的陽(yáng)性細(xì)胞比例。

1.2.8流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)各組血清中Treg、Th17細(xì)胞變化 取出各組小鼠部分血清,采用機(jī)械方法獲取單個(gè)核細(xì)胞懸液并稀釋?zhuān)魇郊?xì)胞術(shù)測(cè)定結(jié)腸組織中Treg、Th17的計(jì)數(shù)變化。

1.2.9Western blot檢測(cè)各組小鼠結(jié)腸組織中PD-1、PD-L1蛋白表達(dá) 取出長(zhǎng)度約0.5 cm的結(jié)腸組織標(biāo)本,組織勻漿后,常規(guī)提取目標(biāo)蛋白PD-1、PD-L1,并測(cè)定其濃度,準(zhǔn)確量取50 μg目的蛋白進(jìn)行電泳分離,轉(zhuǎn)膜,封閉,稀釋(1∶1 500),低溫孵育過(guò)夜,加入二抗孵育3 h, 顯色,封片后,凝膠成像系統(tǒng)采集圖像(GAPDH作為內(nèi)參)[11]。

2 結(jié)果

2.1各組小鼠造模過(guò)程大體觀察以及疾病活動(dòng)度評(píng)分 在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中,Nor組小鼠的生長(zhǎng)狀況良好,飲食積極,活潑機(jī)警,皮毛光亮順滑,排泄規(guī)律,大便成形,肛周未見(jiàn)明顯的附著物;Mod組小鼠從造模第1天開(kāi)始出現(xiàn)活動(dòng)量減少、大便次數(shù)增多現(xiàn)象,逐漸出現(xiàn)腹瀉、軟便、精神萎靡等現(xiàn)象,肛周黏便附著明顯,后期小鼠厭食明顯、皮毛粗糙、暗淡無(wú)光、喜好蜷縮扎堆,活動(dòng)量明顯減少。Con組和Exp組小鼠的癥狀較Mod組明顯改善,小鼠肛周較為干凈,皮毛較為規(guī)整,光滑度明顯好轉(zhuǎn),實(shí)驗(yàn)后期飲食量明顯回升。與Nor組相比,Mod組小鼠DAI評(píng)分明顯升高(P<0.05),與Mod組相比,Exp組和Con組的DAI評(píng)分明顯降低(P<0.05),Exp組和Con組評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)圖1。

圖1 各組小鼠疾病活動(dòng)度比較情況Fig.1 Comparison of disease activity of mice in each groupNote:Compared with Nor group,*.P<0.05;compared with Mod group,#.P<0.05.

2.2各組小鼠結(jié)腸組織形態(tài)比較 Nor組小鼠的結(jié)腸細(xì)長(zhǎng)且彈性良好,未見(jiàn)明顯病變。Mod組小鼠結(jié)腸明顯變短,黏膜充血、糜爛明顯,腸壁脆性增加,表面有多個(gè)出血點(diǎn),Exp組和Con組小鼠結(jié)腸炎癥較Mod組明顯改善。與Nor組相比,Mod組小鼠CMDI評(píng)分明顯升高,結(jié)腸長(zhǎng)度明顯變短(P<0.05),與Mod組相比,Exp組和Con組CMDI評(píng)分明顯降低,結(jié)腸長(zhǎng)度明顯增長(zhǎng)(P<0.05),Exp組和Con組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)圖2。

圖2 各組小鼠結(jié)腸組織形態(tài)、黏膜損傷以及結(jié)腸長(zhǎng)度比較Fig.2 Comparison of colon tissue morphology,mucosal injury and colon length of mice in each groupNote:Compared with Nor group,*.P<0.05;compared with Mod group,#.P<0.05.

2.3各組小鼠的結(jié)腸組織病理學(xué)變化 HE 染色結(jié)果顯示,Nor組小鼠結(jié)腸組織黏膜結(jié)構(gòu)完整,細(xì)胞排列規(guī)整,杯狀細(xì)胞形態(tài)正常, 未見(jiàn)潰瘍、炎癥浸潤(rùn)等現(xiàn)象。Mod組小鼠結(jié)腸組織杯狀細(xì)胞數(shù)量明顯減少,黏膜上皮細(xì)胞脫落、壞死明顯,基膜成片裸露,可見(jiàn)潰瘍點(diǎn),黏膜細(xì)胞水腫明顯,大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),細(xì)胞核明顯增大;Exp組和Con組內(nèi)結(jié)腸組織黏膜上皮病理?yè)p傷明顯緩解,杯狀細(xì)胞雖有少量變形,但黏膜區(qū)域的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少,見(jiàn)圖3。

2.4各組小鼠血清學(xué)指標(biāo) 試劑盒檢測(cè)結(jié)果顯示,與Nor組相比,Mod組小鼠血清中TGF-β1含量明顯降低,IL-17含量明顯升高(P<0.05);與Mod組相比,Exp組和Con組小鼠血清中TGF-β1含量明顯升高, IL-17含量明顯降低(P<0.05),Exp組和Con組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)圖4。

圖4 各組小鼠血清中TGF-β1、IL-17的含量Fig.4 Contents of TGF-β1 and IL-17 in serum of mice in each groupNote:Compared with Nor group,*.P<0.05;compared with Mod group,#.P<0.05.

2.5免疫組化檢測(cè)各組小鼠結(jié)腸組織中RORγt、Foxp3的表達(dá) 免疫組化顯示,與Nor組相比,Mod組小鼠結(jié)腸組織中的RORγt陽(yáng)性細(xì)胞比例明顯升高,F(xiàn)oxp3陽(yáng)性細(xì)胞比例明顯降低(P<0.05),與Mod組相比,Exp組和Con組小鼠結(jié)腸組織中RORγt陽(yáng)性細(xì)胞比例明顯降低,F(xiàn)oxp3陽(yáng)性細(xì)胞比例明顯升高(P<0.05),Exp組和Con組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)圖5。

圖5 各組小鼠結(jié)腸組織中RORγt和Foxp3的表達(dá)(×400)Fig.5 Expressions of RORγt and Foxp3 in colon tissue of each group of mice (×400)Note:A.RORγt;B.Foxp3.Compared with Nor group,*.P<0.05;compared with Mod group,#.P<0.05.

2.6流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)各組小鼠血清中Treg、Th17細(xì)胞變化 流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示,與Nor組相比,Mod組小鼠外周血中Th17細(xì)胞占CD4T細(xì)胞的比例明顯升高,Treg細(xì)胞比例明顯下降(P<0.05),與Mod組相比,Exp組和Con組小鼠外周血中Th17細(xì)胞占CD4T細(xì)胞的比例明顯下降, Treg細(xì)胞比例明顯升高(P<0.05),Exp組和Con組比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)圖6。

圖6 各組小鼠外周血中Th17及Treg細(xì)胞比例的變化Fig.6 Percentage changes of Th17 and Treg cells in peripheral blood of mice in each groupNote:A.Th17;B.Treg.Compared with Nor group,*.P<0.05;compared with Mod group,#.P<0.05.

2.7Western blot檢測(cè)各組小鼠結(jié)腸組織中PD-1、PD-L1蛋白的表達(dá) Western blot結(jié)果顯示,與Nor組相比,Mod組小鼠結(jié)腸組織中PD-1、PD-L1蛋白表達(dá)均明顯升高(P<0.05), 與Mod組相比, Exp組和Con組小鼠結(jié)腸組織中PD-1、PD-L1蛋白表達(dá)明顯降低(P<0.05),Exp組和Con組相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)圖7。

圖7 各組小鼠結(jié)腸組織中PD-1、PD-L1蛋白的表達(dá)Fig.7 Expressions of PD-1 and PD-L1 protein in colon tissue of each group of miceNote:Compared with Nor group,*.P<0.05;compared with Mod group,#.P<0.05.

3 討論

在臨床上IBD主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏血便、膿血便以及肛周病變,該病主要的并發(fā)癥為腸穿孔、腸梗阻、肛瘺以及感染性休克、結(jié)腸癌變等,現(xiàn)有的治療手段已陷入瓶頸期,雖能較好地控制IBD的癥狀, 但是未能改善患者的免疫功能,且在服用西藥過(guò)程中的不良反應(yīng)及疾病的反復(fù)發(fā)作給患者帶來(lái)沉重的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[12,13]。因此臨床上迫切需要一種既能控制炎癥發(fā)展,又能提高患者免疫功能的治療方法。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持是臨床上改善IBD患者免疫紊亂的首選治療手段。但單一的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持無(wú)法阻止患者的腸黏膜萎縮,改善患者腸黏膜的免疫功能[14]。因此在此基礎(chǔ)上探討合適的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方式,減小病癥對(duì)患者腸道黏膜的損傷在臨床上意義重大。

臨床癥狀的改善是衡量IBD治療效果的關(guān)鍵指標(biāo)。Adamina等[15]研究報(bào)道強(qiáng)化谷氨酰胺以及合生元的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)IBD治療的安全性以及有效性存在較大的爭(zhēng)議。本研究中Exp組動(dòng)物經(jīng)該手段干預(yù)14 d后,小鼠日常行為較Mod組明顯改善,疾病活動(dòng)度明顯降低,結(jié)腸黏膜損傷CMDI明顯降低,結(jié)腸長(zhǎng)度有所恢復(fù),結(jié)腸組織損傷明顯改善,證實(shí)了該治療方式良好的療效。

Liu等[16]研究指出,Treg/Th17免疫平衡軸異常是腸道黏膜免疫功能紊亂的關(guān)鍵因素,同時(shí)也是腸黏膜炎癥性應(yīng)激發(fā)生、發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)。作為一種新型的CD4T細(xì)胞亞群,Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞主要分布在機(jī)體的脾臟和外周血中。研究表明Treg和Th17細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)相互制約,相互抑制,維系腸道黏膜的免疫平衡。特異性表達(dá)Foxp3的Treg細(xì)胞介導(dǎo)分泌抗炎分子TGF-β1、IL-10等,具有正向的免疫調(diào)節(jié)功能,增強(qiáng)腸道黏膜的免疫耐受能力[17]。在RORγt的調(diào)控下分泌IL-17的Th17細(xì)胞主要增強(qiáng)促炎細(xì)胞因子、趨化因子和黏附因子的表達(dá),推動(dòng)炎癥應(yīng)激的發(fā)展。Guo等[18]研究表明上調(diào)外周血中Treg百分比,下調(diào)Th17細(xì)胞百分比,有利于Treg/Th17免疫平衡的穩(wěn)態(tài),改善IBD大鼠的腸道黏膜損傷。Yao等[19]研究證實(shí)調(diào)控Treg/Th17的免疫平衡能明顯抑制IBD小鼠的炎癥應(yīng)激,改善其腸道黏膜功能。本研究中Mod組小鼠的Treg/Th17軸明顯失去穩(wěn)態(tài),與之相比,Exp組小鼠的血清中TGF-β1含量、結(jié)腸組織中Foxp3、外周血中Treg比例明顯升高, 血清中IL-17含量、結(jié)腸組織中RORγt、外周血中Th17細(xì)胞明顯降低,說(shuō)明經(jīng)強(qiáng)化谷氨酰胺以及合生元的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持干預(yù)后,Exp組小鼠的Treg/Th17趨于平衡。

大量動(dòng)物及臨床研究表明PD-1/PD-L1信號(hào)與IBD的發(fā)生、惡性進(jìn)展關(guān)系密切[20]。Zhou等[21]研究表明在急性結(jié)腸炎小鼠中,抑制PD-1/PD-L1信號(hào)表達(dá)能明顯改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的結(jié)腸黏膜Treg/Th17免疫失衡的狀態(tài),增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的免疫耐受能力。Yang等[22]研究證實(shí)PD-1/PD-L1信號(hào)通路能明顯改善小鼠由DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎癥狀,下調(diào)其結(jié)腸組織中炎癥因子表達(dá)。Phatak等[23]研究指出在兒童結(jié)腸炎的診斷中,PD-1/PD-L1免疫抑制劑具有方便、快捷、減少疼痛等諸多優(yōu)勢(shì),具有良好的臨床應(yīng)用前景。Song等[24]研究證實(shí)PD-L1 Fc融合蛋白能阻斷結(jié)腸炎小鼠的PD-1/PD-L1信號(hào),抑制Th17活性,發(fā)揮其對(duì)結(jié)腸黏膜的保護(hù)作用。本研究采用PD-L1 Fc融合蛋白作為對(duì)照,結(jié)果表明Con組小鼠的觀察指標(biāo)與Exp組小鼠的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,推測(cè)強(qiáng)化谷氨酰胺以及合生元的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持可能通過(guò)抑制PD-1/PD-L1信號(hào)來(lái)調(diào)控實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎小鼠Treg/Th17的免疫平衡,發(fā)揮其對(duì)結(jié)腸黏膜的保護(hù)作用。但是如何將這一治療手段應(yīng)用到結(jié)腸炎的臨床治療中還需更深入、系統(tǒng)的研究。

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