張竹 ，何敏華

（1.大理大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000；2.大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 大理 671000）

0 引言

原發(fā)性干燥綜合征（Primary Sj?gren’Syndrome，PSS）是一種常見(jiàn)的主要侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體、具有高度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及特異性自身抗體為特征的彌漫性結(jié)締組織疾病。典型臨床表現(xiàn)為口干、眼干，除口干、眼干外，還可累及皮膚、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、關(guān)節(jié)肌肉等多個(gè)系統(tǒng)和組織。目前該疾病無(wú)法治愈，只能治療，因此早期的診斷和適當(dāng)?shù)闹委煂?duì)預(yù)防嚴(yán)重的并發(fā)癥和提高PSS患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要。生物制劑利妥昔單抗可改善PSS患者的唾液腺功能，減輕疲勞，減少腺外表現(xiàn)，尤其是在病程早期開(kāi)始治療時(shí)，這也強(qiáng)調(diào)了在病變器官和組織發(fā)生不可逆損傷之前早期診斷以確診PSS的重要性。本病血清中可檢出多種自身抗體，抗SSA抗體作為PSS的診斷性抗體，與PSS的臨床表現(xiàn)緊密聯(lián)系?？筍SA抗體參與了PSS的發(fā)病機(jī)制，在臨床癥狀出現(xiàn)前平均6年可以檢測(cè)到，在病程中比較穩(wěn)定，更多的出現(xiàn)在伴有內(nèi)臟損害的PSS患者，不僅有助于PSS的診斷，也代表了不同的臨床類(lèi)型。本文總結(jié)了抗SSA抗體與PSS臨床關(guān)聯(lián)性的研究現(xiàn)狀，并將其相關(guān)作用機(jī)制綜述如下。

1 抗SSA抗體與PSS

1.1 抗SSA抗體與PSS的相關(guān)作用機(jī)制?？筍SA抗體是PSS最常見(jiàn)的自身抗體，是機(jī)體免疫應(yīng)答產(chǎn)生紊亂而產(chǎn)生的免疫球蛋白。SSA抗原為核糖核蛋白復(fù)合物，是由52KD和60KD兩種多肽和一組小細(xì)胞質(zhì)RNA即hY1-5RNA組成，其中Ro60作為RNA伴侶，而Ro52具有E3連接酶活性。SSA 抗原主要存在于細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，也有小部分存在于核周區(qū)及細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。在PSS中，抗SSA抗體的敏感性較高，陽(yáng)性率為50%-70%，是PSS最常見(jiàn)的自身抗體。研究報(bào)道，PSS患者在抗SSA抗體陽(yáng)性的情況下更易出現(xiàn)口干，此時(shí)唾液流率低，認(rèn)為抗SSA抗體可能導(dǎo)致唾液腺損傷[1]。相關(guān)機(jī)制可能為自傷抗體沉積于唾液腺進(jìn)而介導(dǎo)唾液腺損傷，誘發(fā)口干，而研究證實(shí)，抗SSA抗體本身就是一種損傷性自身抗體。因此，認(rèn)為抗SSA抗體可能與口干相關(guān)。關(guān)于PSS合并血液系統(tǒng)受累，PSS患者在抗SSA抗體陽(yáng)性的情況下更易出現(xiàn)血白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞減少，其機(jī)制可能是抗SSA抗體吸附在粒細(xì)胞表面，固定并激活補(bǔ)體，導(dǎo)致粒細(xì)胞破壞[2]；有研究表明，PSS患者的骨髓造血功能基本正常，血液中白細(xì)胞減少主要是由于自身抗體破壞以及向周?chē)剞D(zhuǎn)移減少而引起的；也有學(xué)者通過(guò)Logistic回歸分析法指出，抗SSA抗體有可能為結(jié)締組織疾病血液系統(tǒng)損害的標(biāo)志性抗體。而淋巴細(xì)胞減少也可能與抗SSA抗體有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)將神經(jīng)精神性狼瘡病人淋巴細(xì)胞分離并使用含抗SSA抗體的自身血清培養(yǎng)后，凋亡率增加，故認(rèn)為淋巴細(xì)胞凋亡可能與抗SSA抗體有關(guān)。綜上，認(rèn)為抗SSA抗體與血液系統(tǒng)損害有關(guān)，發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。關(guān)于PSS合并神經(jīng)系統(tǒng)病變，自身抗體被認(rèn)為是引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷的第二重要機(jī)制[3]。有研究指出抗SSA 抗體陽(yáng)性可作為PSS出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p害的預(yù)測(cè)因子；也有研究指出與非感覺(jué)共濟(jì)性神經(jīng)病比較，PSS相關(guān)的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病的抗SSA抗體水平明顯升高。因此，認(rèn)為抗SSA抗體可能與神經(jīng)系統(tǒng)病變有關(guān)，但發(fā)病機(jī)制尚不明確。關(guān)于PSS合并肺間質(zhì)病變，抗SSA抗體容易導(dǎo)致實(shí)質(zhì)性臟器的損傷，滴度增高時(shí)容易出現(xiàn)肺間質(zhì)性病變[4]；并且容易發(fā)生系統(tǒng)性損害，產(chǎn)生嚴(yán)重的肺間質(zhì)性病變，故可以用于預(yù)測(cè)PSS的肺間質(zhì)病變，提示抗SSA抗體可能與PSS肺間質(zhì)病變有關(guān)[5]。因此，PSS患者出現(xiàn)抗SSA抗體陽(yáng)性時(shí)，應(yīng)及早行肺高分辨率CT檢查，達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早治療的目的。關(guān)于PSS合并肝損害，多個(gè)研究示PSS肝損害患者中多數(shù)抗SSA抗體陽(yáng)性，且高滴度的抗Ro-52抗體與RF陽(yáng)性、肝臟和肌肉受累、唇腺活檢陽(yáng)性顯著相關(guān)。而有研究通過(guò)對(duì)PSS肝損害患者進(jìn)行肝穿刺中未發(fā)現(xiàn)有抗SSA、SSB抗體所形成的免疫復(fù)合物。因此，認(rèn)為抗SSA抗體可能與PSS肝損害相關(guān)，抗SSA抗體陽(yáng)性時(shí)，仍需警惕肝損害的發(fā)生。關(guān)于PSS合并胎兒受累，患有PSS的母親體內(nèi)自身抗體對(duì)胎兒心臟會(huì)產(chǎn)生一定的影響，抗SSA抗體可經(jīng)胎盤(pán)累及胎兒心臟，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)或心律異常；抗SSA抗體陽(yáng)性的母親首次妊娠時(shí)，約2%的胎兒心臟受累，而再次妊娠時(shí)，高達(dá)12%-20%的胎兒心臟受累[6]。研究發(fā)現(xiàn)，母親抗SSA抗體陽(yáng)性，還易導(dǎo)致胎兒心臟內(nèi)膜彈力纖維增生癥和房室傳導(dǎo)阻滯，與抗體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、心肌損傷有關(guān)[7]。因此，對(duì)于抗SSA抗體陽(yáng)性的母親，產(chǎn)前需對(duì)胎兒進(jìn)行心臟檢查，及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療，盡可能避免不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，警惕新生兒狼瘡的發(fā)生。關(guān)于PSS合并甲狀腺功能異常，認(rèn)為與自身免疫異常、自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)。在組織學(xué)上，甲狀腺與PSS常易累及的腮腺和唾液腺有相似之處，都有活化的T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，上皮細(xì)胞表達(dá)HLA II類(lèi)分子，克隆B細(xì)胞擴(kuò)增，說(shuō)明甲狀腺疾病與PSS的發(fā)生可能有共同的發(fā)病機(jī)制。有研究指出甲狀腺疾病可能會(huì)導(dǎo)致抗SSA抗體陽(yáng)性率的增高[8]，PSS患者中抗SSA抗體陽(yáng)性率隨甲狀腺疾病發(fā)生率的增高而增高，提示抗SSA抗體陽(yáng)性者更需關(guān)注有無(wú)甲狀腺疾病。因此，抗SSA抗體陽(yáng)性是否有預(yù)測(cè)甲狀腺疾病的發(fā)生仍需進(jìn)一步觀察研究，抗SSA抗體陽(yáng)性時(shí)仍需警惕甲狀腺疾病發(fā)生。關(guān)于PSS合并補(bǔ)體下降、RF異常，郭亞平等[9]發(fā)現(xiàn)，抗SSA抗體陽(yáng)性與補(bǔ)體C3、C4降低及RF升高具有相關(guān)性，而低C4水平又與系統(tǒng)受累相關(guān)，并提示預(yù)后不良；補(bǔ)體降低的機(jī)制可能為PSS患者體內(nèi)產(chǎn)生大量自身抗體，這些抗體與抗原結(jié)合形成大量免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體，并大量消耗補(bǔ)體，引起低補(bǔ)體血癥[10]。

1.2 抗SSA抗體與PSS臨床聯(lián)系?？筍SA抗體與PSS的臨床表現(xiàn)聯(lián)系緊密，可能與出現(xiàn)唾液腺功能損傷、血白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、神經(jīng)系統(tǒng)損害、胎兒房室傳導(dǎo)阻滯、胎兒心臟結(jié)構(gòu)改變、新生兒狼瘡、肝臟損害、肺部受累、平滑肌受累、唇腺活檢陽(yáng)性、RF陽(yáng)性、補(bǔ)體降低、甲狀腺功能異常等相關(guān)。

1.3 抗SSA抗體與系統(tǒng)性損害。PSS患者可同時(shí)合并多器官受累，相對(duì)較少的研究探討了自身抗體與腺外表現(xiàn)之間的關(guān)系，并指出特定的自身抗體與特定的腺外表現(xiàn)存在不同程度的相關(guān)性。曾有研究報(bào)道，PSS患者抗體數(shù)量與腺體外器官受累數(shù)量有關(guān)，抗體數(shù)量越多，腺體外器官受累數(shù)量越多 ，與2個(gè)自身抗體相比，大于2個(gè)自身抗體的患者出現(xiàn)更多的腺外器官受累。而抗SSA抗體、抗SSB抗體與PSS患者的系統(tǒng)性損害密切相關(guān)，既反應(yīng)了疾病的受累范圍和程度，對(duì)病情的臨床評(píng)價(jià)也具有一定的指導(dǎo)意義，而抗SSA抗體的存在與更嚴(yán)重的全身性疾病的發(fā)生存在相關(guān)性，且是腺外器官受累存在的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。其機(jī)制可能為由于免疫系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞高反應(yīng)性，即B淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)，產(chǎn)生大量自身抗體，隨著B(niǎo)淋巴細(xì)胞活化越多，機(jī)體免疫損傷越重，進(jìn)而導(dǎo)致多器官損害。目前對(duì)于抗SSA抗體、抗SSB抗體與系統(tǒng)性損害之間的聯(lián)系研究較少，有待更多研究以發(fā)現(xiàn)兩者之間的聯(lián)系。

2 結(jié)論

抗SSA抗體作為PSS的診斷性抗體之一，參與了PSS的發(fā)病機(jī)制，對(duì)診斷、病情評(píng)估及預(yù)后判斷均有重要價(jià)值。在臨床工作中，發(fā)現(xiàn)抗SSA抗體陽(yáng)性時(shí)，需警惕PSS的發(fā)生；確診PSS后，根據(jù)抗SSA抗體是否陽(yáng)性，預(yù)測(cè)將來(lái)可能會(huì)出現(xiàn)的合并癥及并發(fā)癥，及早監(jiān)測(cè)和治療，提高患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。目前關(guān)于研究抗SSA抗體與PSS臨床聯(lián)系的報(bào)道不多，其中大部分機(jī)制仍不清楚，需要進(jìn)一步深入研究，以發(fā)現(xiàn)更多的關(guān)聯(lián)性，為PSS患者提供更多的幫助。