于霄

（昆明理工大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650000）

1 病因分析

威廉姆斯綜合癥的遺傳學(xué)機(jī)制在1993年被發(fā)現(xiàn)。這種疾病涉及染色體帶7q11.23的缺失，該染色體與彈性蛋白的編碼有關(guān)。該基因位于威廉姆斯-貝倫綜合征臨界區(qū)（WBSCR）[1]。該區(qū)域兩側(cè)由同源的基因簇和假基因組成的低復(fù)制重復(fù)區(qū)域，由于這些側(cè)翼區(qū)域之間高度的同源性以及它們的鄰近性，使配子在減數(shù)分裂過程中容易發(fā)生錯位；若出現(xiàn)不對等交叉，該區(qū)域就會被刪除[2]。這種缺失要么是父源，要么是母源。

雖然目前在遺傳方面Williams綜合征取得了研究進(jìn)展，但在患者中觀察到的表型差異仍然無法解釋，可能與等位基因的多態(tài)性、缺失基因?qū)︵徑虮磉_(dá)的影響及表觀修飾有關(guān)。這種基因缺失，包含26個基因，通過雙色熒光原位雜交（FISH）或缺失/重復(fù)檢測可以檢測[3]。微陣列分析是另一種可以識別彈性蛋白缺失程度的診斷測試。熒光原位雜交和微陣列分析都利用腸胃外血液樣本，來提取用于分析的DNA。96%-98%的WS患者有一個缺陷的彈性蛋白基因[4]。這種遺傳疾病表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。彈性蛋白的缺陷導(dǎo)致全身性動脈病，并可能影響身體的任何動脈，但通常影響中型到大型動脈。

2 臨床危害

從流行病學(xué)來看，在兒童中這種疾病的估計頻率為1/75000至1/7500[2-4]。這種疾病對所有種族和兩性都有同等的影響[5]。能引發(fā)心血管病變。Williams綜合征患者的心血管異常大多數(shù)為狹窄性病變，是患者發(fā)病和死亡的主要原因[6]。彈性蛋白約占主動脈干重的50%，是動脈血管壁的重要組成部分之一。彈性蛋白可以擴(kuò)張和回縮，使動脈在心臟收縮期擴(kuò)張可以儲存能量，并在心臟舒張后回縮釋放能量。這一特性可以通過Windkessel效應(yīng)提高心血管系統(tǒng)搏動的效率，Windkessel效應(yīng)是一種物理現(xiàn)象，利用此現(xiàn)象，人體動脈可以儲存不連續(xù)的、脈沖式的能量，然后可以以連續(xù)流動的形式釋放出來[7]。另外 Windkessel效應(yīng)可降低心臟的后負(fù)荷，對舒張期冠狀動脈灌注至關(guān)重要，從而影響心室功能。

主動脈瓣上狹窄（supravalvular aortic stenosis，SVAS）是Williams綜合征患者最常見的心血管異常[8]。據(jù)報道，在Williams綜合征患者的中SVAS 發(fā)生率為45%-75%[9]，最常見的兩種類型為：主動脈竇管連接處局限性沙漏樣狹窄和升主動脈彌漫性長段狹窄，前者更為常見，占比為75%。盡管SVAS 可單獨(dú)存在，但它也會常常合并其他類型心血管病變，根據(jù)研究，75%的SVAS患者合并存在多種相關(guān)的先天性心臟異常。在對242例Williams綜合征患者進(jìn)行心導(dǎo)管置入術(shù)的報告中，58%的Williams綜合征兒童SVAS與肺動脈狹窄（pulmonary artery stenosis，PAS）或主動脈弓異常同時合并存在。在45%的Williams綜合征患者中可見 SVAS 并發(fā)冠狀動脈異常，包括冠狀動脈開口狹窄和血管擴(kuò)張[10]，這可能是導(dǎo)致Williams綜合征患者猝死的原因之一。

3 診斷方法

因?yàn)閃illiams綜合征患者臨床表現(xiàn)有很大差異，而且有些患者表型不典型，如果僅僅依靠臨床評分系統(tǒng)（Lowery評分法和美國兒科學(xué)診斷評分法）難以確診，所以目前依舊通過快速、準(zhǔn)確而有效的遺傳學(xué)檢查來確診。熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）技術(shù)是目前使用最廣泛的實(shí)驗(yàn)室檢測方法，另有其他檢測方法包括：染色體芯片分析（chromosomal microarray analysis，CMA）技術(shù)、多重鏈接探針擴(kuò)增（multiplex ligation dependent probe amplification，MLPA）技術(shù)、定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（quantitative polymerase chain reaction assay， qPCR）技術(shù)等。隨著技術(shù)的發(fā)展，目前已基本實(shí)現(xiàn)快速產(chǎn)前診斷。

4 治療措施

針對患WS的兒童，達(dá)到有效治療和管理需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的協(xié)調(diào)。詳細(xì)如下：

（1）基因咨詢：在做出診斷后，基因咨詢應(yīng)該跟進(jìn)。

（2）產(chǎn)科：因?yàn)榇嬖谛穆墒С！⑿牧λソ吆透哐獕旱娘L(fēng)險，所有妊娠均是高危妊娠。除了對胎兒進(jìn)行常規(guī)超聲檢查之外，由于存在尿路感染的風(fēng)險，尿液分析也是必要的（UTI）。在懷孕期間，遺傳咨詢可能會隨之而來，產(chǎn)前檢測也是必不可少。

（3）心臟病學(xué)和心胸外科：出生時，患有WS的兒童通常需要對血管上主動脈狹窄進(jìn)行心臟護(hù)理，這需要心胸外科醫(yī)生進(jìn)行心內(nèi)直視手術(shù)。手術(shù)后，由于存在高血壓和動脈疾病的風(fēng)險，患者應(yīng)接受心臟病專家的密切監(jiān)測，這些風(fēng)險也可能導(dǎo)致肺動脈狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全和腎動脈狹窄。

（4）內(nèi)分泌學(xué)：內(nèi)分泌學(xué)家經(jīng)常管理WS患者的高鈣血癥、甲狀腺功能減退和生長減少[6]。由于高鈣血癥的風(fēng)險，飲食調(diào)整是必要的，這樣過量的鈣就不會被攝入，然后通過腎臟排泄。除了改變飲食外，還可以使用口服皮質(zhì)類固醇或靜脈注射帕米膦酸二鈉。由于低鈣飲食可能導(dǎo)致佝僂病，患者的鈣水平需要小心處理。如果孩子的身材明顯矮小，用生長激素治療也是一種選擇。內(nèi)分泌學(xué)家定期監(jiān)測葡萄糖和甲狀腺功能?；加蠾S的兒童通常需要甲狀腺激素替代療法。

（5）腎臟病學(xué)：如果腎結(jié)石是由高鈣尿癥引起的，需要進(jìn)行碎石治療。

（6）胃腸病學(xué)：胃腸病學(xué)轉(zhuǎn)診適用于有喂養(yǎng)困難的兒童，因?yàn)樗麄兛赡苄枰谰眯缘娘暪堋?/p>

（7）營養(yǎng)學(xué)家：對于有喂養(yǎng)困難的嬰兒通常需要喂養(yǎng)治療和咨詢營養(yǎng)學(xué)家。

（8）精神病學(xué)：建議進(jìn)行精神病學(xué)評估，以確定是否需要藥物或心理治療來治療強(qiáng)迫癥或廣泛性焦慮癥。

（9）輔助服務(wù)：由于神經(jīng)發(fā)育缺陷和智力殘疾，患有WS的兒童通常需要特殊教育計劃、職業(yè)治療、物理治療、語言治療和感覺統(tǒng)合治療。關(guān)節(jié)攣縮，側(cè)重于活動范圍，建議預(yù)防可能發(fā)生的關(guān)節(jié)攣縮。對于所有患有神經(jīng)發(fā)育障礙的兒童，聽力和視力篩查是強(qiáng)有力的建議?；加蠾S的兒童有遠(yuǎn)視和復(fù)發(fā)性中耳炎的風(fēng)險；因此，他們需要對聽力和視力損失進(jìn)行常規(guī)檢測。對于WS的治療，以解決臨床表征為原則。針對Williams綜合征患者動脈狹窄相關(guān)的血管異常的藥物療效及安全性目前仍在研究階段。然而，最近對彈性蛋白單倍性不足小鼠模型的多項(xiàng)研究結(jié)果表明，就彈性蛋白不足引起的動脈狹窄，有可能會有有效的藥物，為患者提供藥物治療。但目前仍以外科手術(shù)治療為主。

5 研究前景

目前WS患者基本通過外科手術(shù)治療，來達(dá)到治療目的。但因?yàn)橄嚓P(guān)并發(fā)癥，仍會因?yàn)閺椥缘鞍撞蛔愣又匦呐K不良事件出現(xiàn)的風(fēng)險。另外組織工程血管正在研發(fā)中，以后可能將是外科手術(shù)治療嚴(yán)重動脈狹窄的新途徑。對于WS的治療是需要多學(xué)科統(tǒng)一的，相關(guān)學(xué)科團(tuán)隊(duì)的協(xié)調(diào)也十分重要。此外，基因治療的研究大規(guī)模開展，今后可能有希望直接從基因?qū)用嬷委熁颊?，為WS治療打開新局面。