陳 輝，祝冠彬，李 嬌，徐鳳波，李慶山，王紅學，閆思達，荀順義

(南開大學化學學院 元素有機化學國家重點實驗室，天津 300071)

3-氟吡啶-2-甲醇是一種重要的醫(yī)藥中間體，以其為原料可合成用作雄激素受體調節(jié)劑的四氫咔唑衍生物[1]、用作黑色素濃縮激素受體拮抗劑的咪唑并吡啶衍生物[2]。文獻[1,3]報道的3-氟吡啶-2-甲醇的合成方法主要有兩種：第一種方法，3-氟吡啶和N,N′-二甲基甲酰胺在-70 ℃的低溫下反應得到3-氟吡啶-2-醛，然后3-氟吡啶-2-醛經(jīng)加氫還原得到3-氟吡啶-2-甲醇，收率很低且操作復雜[4]；第二種方法，(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-甲醇在鈀碳催化下和氫氣反應得到3-氟吡啶-2-甲醇，較難合成且原料(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-甲醇的價格昂貴[5]。以上兩種方法均不適合工業(yè)化生產，為探索新的3-氟吡啶-2-甲醇合成方法，作者以價格低廉的喹啉酸(Ⅰ)為起始原料，經(jīng)酸酐化得到喹啉酸酐(Ⅱ)，再與異丙醇酯化得到2,3-吡啶二酸-2-異丙酯(Ⅲ)，然后與三乙胺氨化得到3-氨基-2-吡啶甲酸異丙酯(Ⅳ)，之后用氟化氫吡啶法氟化得到3-氟-2-吡啶甲酸異丙酯(Ⅴ)，最后用硼氫化鈉將酯基還原為醇，得到目標化合物3-氟吡啶-2-甲醇(Ⅵ)。合成路線如圖1所示。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為市售分析純或化學純。

薄層色譜硅膠板，北京百靈威科技有限公司；Bruker AV 400 MHz型核磁共振儀(TMS為內標)。

1.2 合成方法

1.2.1 喹啉酸酐(Ⅱ)的合成[6]

在250 mL帶溫度計、恒壓滴液漏斗、機械攪拌器的四口燒瓶中，加入50.13 mL 1,2-二氯乙烷(EDC)、16.71 g(0.1 mol/1 eq.)喹啉酸(Ⅰ)；控制溫度在25 ℃左右，將12.49 g(0.105 mol/1.05 eq.)二氯亞砜(SOCl2)在約30 min內滴入四口燒瓶中；滴完后，升溫至75 ℃反應，期間有氯化氫氣體產生，進行尾氣回收，攪拌16 h；減壓蒸除溶劑，得白色固體化合物Ⅱ14.91 g，收率100%?？刹环蛛x，直接用于下一步反應。1HNMR(400 MHz,DMSO),δ:8.74～8.75(dd,1H),8.24～8.25(dd,1H),7.61～7.64(dd,1H);13CNMR(400 MHz,DMSO),δ:167.75,166.33,152.31,151.46,137.69,125.46,124.73。

圖1 3-氟吡啶-2-甲醇的合成路線Fig.1 Synthetic route of (3-fluoropyridin-2-yl)methanol

1.2.2 2,3-吡啶二酸-2-異丙酯(Ⅲ)的合成[7]

在250 mL帶溫度計、恒壓滴液漏斗、機械攪拌器的四口燒瓶中，加入74.55 mL異丙醇(IPA)、14.91 g(0.1 mol/1 eq.)化合物Ⅱ；控制溫度在85 ℃，回流下攪拌16 h；減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯74.55 mL，加熱回流30 min；冷卻至15 ℃左右，析出大量晶體，抽濾，得白色固體化合物Ⅲ18.24 g，收率87.19%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:9.93(s,1H),8.86～8.88(dd,1H),8.34～8.37(dd,1H),7.54～7.57(dd,1H),5.34～5.40(m,1H),1.40～1.42(d,6H);13CNMR(400 MHz,DMSO),δ:166.47,166.28,152.33,152.30,138.42,125.83,125.51,69.51,21.73。

1.2.3 3-氨基-2-吡啶甲酸異丙酯(Ⅳ)的合成[8]

在250 mL帶溫度計、恒壓滴液漏斗、機械攪拌器的四口燒瓶中，加入105 mL叔丁醇、20.92 g(0.1 mol/1 eq.)化合物Ⅲ；控制溫度在20～30 ℃之間，10 min左右滴入23.27 g(0.23 mol/2.3 eq.)三乙胺(Et3N)，再約10 min滴入44.03 g(0.16 mol/1.6 eq.)疊氮磷酸二苯酯(DPPA)，緩慢加熱至85 ℃，回流5 h，TLC檢測反應完全；減壓蒸除溶劑，加入209 mL乙酸乙酯溶解，依次用105 mL飽和氯化銨溶液、50 mL飽和碳酸氫鈉溶液、50 mL鹽水洗滌；減壓蒸除溶劑，加入63 mL甲醇，控溫(0±5) ℃，滴加101.39 g濃鹽酸，升至25 ℃攪拌8 h；加入105 mL水，控溫(0±5) ℃，分批加入碳酸氫鈉固體約84.01 g調節(jié)pH值至7～8；用二氯甲烷(105 mL×2)萃取，用鹽水洗滌有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除溶劑，得化合物Ⅳ14.95 g，收率82.96%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.11～8.12(d,1H),7.21～7.24(dd,1H),7.08～7.10(d,1H),5.81(s,2H),5.28～5.37(m,1H)，1.43～1.45(m,6H);13CNMR(400 MHz,CDCl3),δ:167.21,146.98,138.69,128.44,127.77,124.91,68.86,21.90。

1.2.4 3-氟-2-吡啶甲酸異丙酯(Ⅴ)的合成

在250 mL帶溫度計、恒壓滴液漏斗、機械攪拌器的四口燒瓶中，加入32.59 mL(1.14 mol/11.4 eq.)氟化氫吡啶，控溫25 ℃，分批加入18.02 g(0.1 mol/1 eq.)化合物Ⅳ(有放熱)；溶解后，降溫至-5 ℃，分批加入10.35 g(0.15 mol/1.5 eq.)亞硝酸鈉，攪拌1 h；緩慢升溫(30 ℃左右開始分解，冒出氣泡并放熱，如果升溫過快冒泡劇烈，可用冰水浴降溫)至85 ℃，攪拌1.5 h；冷卻至15 ℃,加入90 mL水，用180 mL二氯甲烷萃??；用水(45 mL×2)洗滌有機相，再用45 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，使水相pH值大于7，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得化合物Ⅴ16.95 g，收率92.53%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.56～8.57(d,1H),7.48～7.60(m,2H),5.34～5.40(m,1H),1.43～1.44(d,6H);13CNMR(400 MHz,CDCl3),δ:162.56～162.62,160.49,157.81,145.24～145.30,127.95～127.99,125.26～125.46,69.77,21.65；19FNMR，δ:-117.48。

1.2.5 3-氟吡啶-2-甲醇(Ⅵ)的合成

在100 mL帶溫度計、恒壓滴液漏斗、機械攪拌器的四口燒瓶中，機械攪拌下加入9.15 mL甲醇、1.83 g(0.01 mol/1 eq.)化合物Ⅴ、2.22 g(0.02 mol/2 eq.)無水氯化鈣粉末；控溫(0±5) ℃，分批加入1.51 g(0.04 mol/4 eq.)硼氫化鈉，(0±5) ℃攪拌1 h；加熱至65 ℃回流2 h；冷卻至15 ℃，加入18 mL水，減壓蒸除甲醇，用二氯甲烷(20 mL×3)萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除溶劑，得黃色液體化合物Ⅵ0.99 g，收率77.86%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.37～8.38(d,1H),7.36～7.41(m,1H),7.23～7.29(m,1H),4.83～4.84(s,2H),4.43(s,1H);13CNMR(400 MHz,CDCl3),δ:157.76,155.21,147.34～147.51,144.16～144.22,122.78～123.64,58.97；19FNMR，δ：-117.39。

2 結果與討論

2.1 化合物Ⅱ合成工藝優(yōu)化

以喹啉酸為原料在二氯亞砜的作用下發(fā)生酸酐化反應，放出氯化氫氣體，以100%的收率得到化合物Ⅱ(喹啉酸酐)。該步反應簡單、收率高，但喹啉酸酐為白色固體，其在室溫下、水中、空氣中會吸水轉化為喹啉酸，應密封并在氮氣保護下保存。

2.2 化合物Ⅲ合成工藝優(yōu)化

喹啉酸酐與異丙醇發(fā)生酯化反應得到化合物Ⅲ(2,3-吡啶二酸-2-異丙酯)，收率87.19%。2,3-吡啶二酸-2-異丙酯為白色固體，其在室溫下、水中、空氣中較為穩(wěn)定。此外，還嘗試用喹啉酸酐和乙醇反應合成2,3-吡啶二酸-2-乙酯，但收率僅36.97%。

2.3 化合物Ⅳ合成工藝優(yōu)化

2,3-吡啶二酸-2-異丙酯在叔丁醇溶液中與三乙胺和疊氮磷酸二苯酯反應，經(jīng)氨化得到化合物Ⅳ(3-氨基-2-吡啶甲酸異丙酯)，收率82.96%。該步反應在加熱蒸除溶劑時，有氣泡冒出，可能是中間體疊氮化物發(fā)生分解，故加入叔丁醇后加熱不宜過快，否則冒泡劇烈。此外，還嘗試在含有1.5 eq.氯甲酸乙酯、1.3 eq.三乙胺、1.7 eq.疊氮化鈉的四氫呋喃溶液中，將2,3-吡啶二酸-2-異丙酯氨化為3-氨基-2-吡啶甲酸異丙酯，但收率僅66.59%。

2.4 化合物Ⅴ合成工藝優(yōu)化

化合物Ⅴ(3-氟-2-吡啶甲酸異丙酯)的合成主要有氟硼酸法和氟化氫吡啶法。采用氟硼酸法時雜質非常多；而采用氟化氫吡啶法，則可以92.53%的高收率得到3-氟-2-吡啶甲酸異丙酯。

2.5 目標化合物Ⅵ合成工藝優(yōu)化

目標化合物Ⅵ(3-氟吡啶-2-甲醇)的合成參照酯基還原成醇的方法。在硼氫化鈉的作用下，3-氟-2-吡啶甲酸異丙酯發(fā)生酯基還原反應，再經(jīng)二氯甲烷萃取，以77.86%的收率得到3-氟吡啶-2-甲醇。

3 結論

以價格低廉的喹啉酸為起始原料，通過酸酐化、酯化、氨化、氨基氟化、酯基還原等步驟合成目標化合物3-氟吡啶-2-甲醇。該方法成本低、工藝簡單、收率高、質量好，具有較高的工業(yè)化應用價值，是一種全新的3-氟吡啶-2-甲醇的合成路線。