厲倬學，盛東方，張嘉萱，趙智麗

作者單位：1深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院藥學部，廣東 深圳 518000；2中山市第三人民醫(yī)院，a老年精神科，b藥劑科，廣東 中山 528400

精神分裂癥和強迫癥共病是一種復雜的精神疾病，常常需要聯(lián)合抗精神病藥和抗抑郁藥治療，以最大限度地改善疾病癥狀。作用于5-羥色胺轉運體（Serotonin transporter，SERT）的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake Inhibitor，SSRIs）是目前最常用的抗抑郁藥，也是治療強迫障礙的一線治療選擇［1-2］，但隨著臨床應用越來越廣泛，其潛在的出血風險也越來越引起關注。對于復雜的臨床問題，如何結合病人的靶癥狀、共病等臨床特征與藥理學等藥物特征，進行個體化選藥，以達到最大的臨床獲益，是臨床藥學的重要服務內(nèi)容之一。本文中臨床藥師通過對1例精神分裂癥和強迫癥共病合并消化道出血的病人進行藥物治療方案的篩選與決策，優(yōu)化治療方案，顯著改善病人臨床癥狀及社會功能，為臨床合理用藥提供參考。

1 臨床資料

1.1 病史概況男，34歲，因“多疑敏感20年，孤僻懶散、間中疑人害9年，再發(fā)加重伴沖動行為1 月”于2015年7 月入院。病人從14 歲開始表現(xiàn)多疑敏感，同學來家里玩顯得緊張，父母進他臥室偶爾也會大聲喊叫，19 歲在父母督促下間斷工作，工作效率及人際關系一般。25 歲時被領導批評后自覺被同事陷害，被陌生人跟蹤，被攝像頭監(jiān)控，癥狀持續(xù)10 d后自發(fā)緩解，未及時就診；此后病人拒絕與人交流，整天呆在房間睡覺，癥狀持續(xù)存在，未經(jīng)系統(tǒng)有效的治療。入院前1個月因反復扔磚頭到樓下多次被鄰居投訴，入院當天由警方協(xié)助送入院。個人史：獨子，病前性格內(nèi)向。既往史、家族史及藥物過敏史無特殊。

精神狀況檢查：意識清，定向力存，接觸被動，注意力不集中。語量少且內(nèi)容極其簡短，多問不答，或以“嗯”、“啊”等字代替，思維貧乏，呈內(nèi)向性，可引出關系妄想，否認幻覺，情感反應遲鈍，行為懶散、孤僻、退縮，無自知力。陽性和陰性癥狀量表（Positive and negative syndrome scale，PANSS）評分126 分，陰性癥狀量表（Scales for assessment of negative symptoms，SANS）評分78分，陽性癥狀量表（Scales for assessment of positive symptoms，SAPS）評分26分。

輔助檢查：血常規(guī)正常，紅細胞計數(shù)（RBC）4.64×1012/L，血紅蛋白142 g/L，血小板計數(shù)（PLT）205×109/L；肝功能正常，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）22 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）22 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GGT）17 U/L。

入院診斷：根據(jù)“疾病和有關健康問題的國際統(tǒng)計分類，第十次修訂本”（International classification of diseases-10，ICD-10）［3］，予明確診斷為未分化型精神分裂癥（疾病編碼：F20.3）。

1.2 治療經(jīng)過入院后前30 d 臨床予喹硫平片治療，從200 mg/d漸滴定至700 mg/d，前15 d聯(lián)合勞拉西泮片1～2 mg/d 以消除緊張情緒并改善睡眠，30 d后SAPS 評分降至13 分，陰性癥狀部分改善。隨著治療進展，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，病人存在反復摳頭皮并用鼻子聞的刻板行為，每次洗澡都要1 h，追問病史，病人近親屬反映上述癥狀在20 歲左右已經(jīng)存在。進一步臨床精神檢查可引出強迫計數(shù)、強迫懷疑以及強迫檢查，否認幻聽否認強制性思維。耶魯-布朗強迫癥狀量表（Yale-brown obsessive-compulsive scale，Y-BOCS）評分21 分，臨床補充診斷強迫性障礙（疾病編碼：F42.1）［3］。第31 天至第35 天予加用舍曲林聯(lián)合治療，從50 mg/d漸滴定至200 mg/d。入院后第35 天，由于病人出現(xiàn)咳嗽、流涕等上呼吸道感染癥狀，予加用氨咖黃敏膠囊2 粒，每天3 次，第39 天病人出現(xiàn)黑便、坐立不安，查體劍突下有明顯的壓痛，急查血常規(guī)提示血紅蛋白89 g/L，血小板計數(shù)（PLT）265×109/L，血壓：100/65 mmHg，近親屬反映病人曾間斷出現(xiàn)胃痛，但未系統(tǒng)治療，考慮上消化道出血可能性大，予轉消化內(nèi)科治療，診斷為胃潰瘍伴出血，予禁食、止血等對癥支持治療，并停用舍曲林及氨咖黃敏。痊愈后繼續(xù)精神疾病住院治療，病人刻板行為仍存在，臨床藥師建議繼續(xù)停用舍曲林，改為米氮平聯(lián)合喹硫平治療改善精神分裂癥狀及強迫癥狀，米氮平從15 mg/d漸滴定至30 mg/d。第60天，臨床觀察到病人的接觸逐漸改善，配合參加醫(yī)療活動，未引出針對病友的妄想體驗，自知力改善，且未出現(xiàn)消化道出血癥狀。復查血常規(guī)提示血紅蛋白、紅細胞及血小板均在正常范圍。

2 結果

再治療3 個月后病人洗澡時間縮短，摳頭皮行為減少，表情肌變化幅度增加，雙上肢擺動增多，但并無出院后的長遠打算，后續(xù)近親屬反應病人談話較前增多，能主動關心孩子，予出院。后續(xù)隨訪病人1年余，期間精神癥狀穩(wěn)定，能自行服藥，未見沖動行為，能幫忙做家務，并送孩子上下學，洗澡時間縮短，偶出現(xiàn)反復摳頭皮，臨床檢查其強迫計數(shù)減少，強迫懷疑基本消失。復查血常規(guī)，RBC 4.43×1012/L，血紅蛋白145 g/L，PLT 214×109/L；肝功能無異常，ALT 24 U/L，AST 31 U/L，γ-GGT 23 U/L。余血生化、血脂等均未見異常。PANSS 評分從126 分下降至55分，SANS評分從78分降至32分，SAPS評分從26分降至8分，Y-BOCS評分從21分降至9分。

3 討論

本病例中病人系青年男性，由于慢性精神分裂癥病史服用抗精神病藥物，因同時合并存在強迫癥，合用舍曲林抗強迫治療。病人既往存可疑的胃部病史，無血小板功能障礙等相關疾病，無貧血、白血病、肝硬化、肝臟腫瘤等凝血功能異常病史，無淤青、紫癜、血腫等異常出血病史。本次因出現(xiàn)上呼吸道感染癥狀短期合用了氨咖黃敏膠囊，其中的成分之一為非甾體抗炎藥（Nonsteroidalanti-inflammatory drugs，NSAIDs）對乙酰氨基酚（每粒250 mg），之后出現(xiàn)了上消化道出血，停用舍曲林和氨咖黃敏之后未再出現(xiàn)出血事件。出血事件與舍曲林和對乙酰氨基酚存在時間點上的先后關系。結合既往史、現(xiàn)病史及輔助檢查，排除軀體疾病及其它可疑藥物，根據(jù)Naranjo’s 評估量表評估不良反應相關性，舍曲林和乙酰氨基酚得分分別為6 分和5 分，均為很可能有關［4］?？紤]本例病人出血系在可疑胃潰瘍病史基礎上，合并服用舍曲林及非甾體抗炎藥引起的出血，快速加量舍曲林為直接誘因可能性大。隨著抗抑郁藥藥物的廣泛使用，以舍曲林為代表的SSRIs 的上消化道出血風險越來越引起臨床的重視。

3.1 SSRIs 的出血風險與及出血機制上消化道出血主要是指屈氏韌帶以近的消化道出血，主要表現(xiàn)為嘔血、黑糞或血便等，伴有貧血及血容量減少，是一種常見的內(nèi)科急危重癥［5］。服用包括舍曲林在內(nèi)的SSRIs 藥物增加出血風險已經(jīng)有較確切的證據(jù)，上消化道出血是較為常見的出血表現(xiàn)，其它形式還有皮膚紫癜、鼻出血等臨床表現(xiàn)。舍曲林藥物說明書中明確記載，包括舍曲林在內(nèi)的SSRIs 均有可能增加出血事件的風險。國外的研究也證實長期服用包括SSRIs 以及SNRIs 這兩類新型抗抑郁藥物均可能增加出血事件的風險［6］。2013年臺灣學者發(fā)表于美國精神科雜志的研究表明，在短期包括7～28 d內(nèi)暴露在SSRIs 內(nèi)的病人組其上消化道出血的風險高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義，且出血風險隨著服用時間延長增高［7］，這與本案例的出血時間相一致。

SSRIs 通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5 羥色胺能神經(jīng)元的突觸上SERT 對5-HT 的再攝取，提高突觸間隙5-HT濃度而發(fā)揮抗強迫作用。5-HT除存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，也存在于血小板的致密體內(nèi)，對血小板的聚集功能有重要作用。血小板無細胞核本身不能合成5-HT，需要其膜上的SERT 將血漿中由腸嗜鉻細胞分泌的5-HT轉運至致密體上［6，8］。當血小板被激活時，5-HT被釋放到血漿中與血小板膜上的5-HT2A受體結合，增強由二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate，ADP）、膠原、腎上腺素等引起的血小板聚集［9］。服用舍曲林等抗抑郁藥后，藥物通過抑制血小板膜上的SERT，使得血小板內(nèi)儲存的5-HT 減少，導致血管損傷時血小板聚集發(fā)生障礙，激活纖維蛋白溶解系統(tǒng)，損傷凝血反應，對血小板的凝血功能產(chǎn)生影響［6］。通過對富含血小板血漿的檢驗，Bismuth-Evenzal Y等的研究發(fā)現(xiàn)在服用包括舍曲林在內(nèi)的SSRIs 治療6 個月以上的14 例病人中，與對照組的健康志愿者相比，檢測到較低的血小板血清素含量（66%；P＜0.05）和較低的ADP，膠原蛋白或腎上腺素誘導的血小板聚集（10%～52%；P＜0.05）［8］。SSRIs 引起出血的另外的機制可能還包括減少血小板因子-4和β-血小板球蛋白，阻斷血小板反應的正?；?，阻斷細胞內(nèi)Ca2+的移動［10］；減少血小板特定的黏著位點，減少血小板活化標志物的表達等［11］。

3.2 SSRIs與NSAIDs合用致出血風險增加本案例中病人聯(lián)合服用感冒藥中存在的NSAIDs 類藥物對乙酰氨基酚（1.5 g/d），也是此次出血事件不能排除的原因之一。對上消化道的損傷是NSAIDs 消化道不良反應中最常見的一種情況［12］。雖然對乙酰氨基酚的說明書及相關文獻報道表明該藥在NSAIDs 中安全性較高，日劑量小于2 g 時極少發(fā)生消化道出血不良反應［13］。舍曲林藥物說明書中也已明確記錄該藥與NSAIDs 合用可能會增加出血事件的風險。且有研究表明NSAIDs 如阿司匹林、萘普生等合并SSRIs 后上消化道出血風險升高6 倍。另外，相關的研究也顯示在消化系統(tǒng)病史病人中合用NSAIDs 與SSRIs 顯著增加上消化道出血的風險［14-15］。本例病人存在潛在的消化系統(tǒng)病史，合并NSAIDs 類藥物與SSRIs 類藥物增加了其潛在的出血風險，值得臨床關注。

隨著NSAIDs 類藥物如阿司匹林等在冠心病、血栓栓塞性疾病一、二級預防中的廣泛使用，許多感冒藥復方制劑及中成藥制劑中也含有對乙酰氨基酚，因此，臨床上SSRIs 與NSAIDs 類合用的情況較為常見。如患抑郁癥或強迫癥合并心血管高危因素的老年人群常需合并使用這兩類藥物，但兩藥聯(lián)用增加不良反應的相互作用可能較容易被臨床醫(yī)師及病人所忽略。臨床藥師應針對這類病人重點開展藥學監(jiān)護和用藥教育，密切監(jiān)測病人異常出血的用藥風險。針對高危人群建議謹慎合并使用上述藥物，并囑托病人及近親屬如盡量于餐后服用NSAIDs，及早發(fā)現(xiàn)并報告藥物相關的出血不良反應，包括鼻出血、瘀斑、上腹疼痛、黑便和嘔血等，一旦發(fā)現(xiàn)上述情況應及時停藥并就診。

3.3 米氮平對SERT 低親和力及其抗強迫障礙的療效由于病人存在可疑消化系統(tǒng)病史，如何選擇既能改善強迫癥狀又具有較小出血風險的藥物是目前臨床醫(yī)師和臨床藥師面臨的核心問題之一。抗抑郁藥是治療強迫性障礙的主要治療藥物。一項納入超過64 000 名受試者的隊列巢式病例對照研究顯示，抗抑郁藥對5-羥色胺再攝取抑制程度與異常出血住院風險之間存在顯著關聯(lián)，隨著5-羥色胺再攝取抑制能力的增高，其異常出血的風險隨之增加［16］。藥物的5-羥色胺轉運蛋白的解離常數(shù)（Kd）大小反映了對5-羥色胺轉運蛋白的親和力，解離常數(shù)低親和力高，因此對血清素再攝取也具有較高的抑制作用，基于此將抗抑郁藥對血清素再攝取抑制程度分為高/中/低三組：5-HT 再攝取高抑制組（氟西汀，舍曲林，氯米帕明、帕羅西汀、度洛西?。?-HT再攝取中等抑制組（西酞普蘭、艾司西酞普蘭、文拉法新，氟伏沙明、阿米替林、丙咪嗪）、5-HT再攝取低抑制組（米氮平、曲唑酮、去甲替林、安非他酮等）［16-18］。其中Meijer 等［16］的研究選擇了認為對SERT 具有最低親和力的米氮平作為參照藥，邏輯回歸分析顯示高5-HT 再攝取組由于非正常出血造成住院的風險最高。

米氮平為具有四環(huán)結構的哌嗪-氮卓類化合物，廣泛作用于5-HT2a、5-HT2c、5-HT3、H1等受體，但不同于SSRI 及SNRI 類藥物的5-HT 及NE 再攝取抑制作用，其通過阻斷中樞突觸前抑制性α2腎上腺素受體，促進5-HT 及NE 能神經(jīng)傳導，達到抗抑郁和焦慮的作用。隨著研究的增多，越來越多的證據(jù)顯示米氮平具有潛在的抗強迫療效。有學者綜述了強迫癥的增效策略，認為米氮平具有利培酮等相似的作用機制，可通過拮抗5-HT2a受體而起到抗強迫的臨床療效［19］。2014年Pizarro 等［20］發(fā)表的結果認為雖然目前關于米氮平在抗強迫治療中的研究并不多，但初步研究顯示米氮平單藥或者作為增效劑可用于強迫癥的治療。以上循證證據(jù)也被2014年加拿大臨床強迫障礙管理指南引用，并推薦米氮平為治療強迫障礙的二線治療藥物（2A）［1］。2016年中國強迫癥防治指南也將米氮平作為強迫癥增效治療可選擇藥物之一［2］。有關米氮平抗強迫的具體作用機制尚未完全清楚，還有待于進一步深入研究［19］。

綜上所述，考慮到SSRIs、SNRI及三環(huán)類藥物的上消化道出血風險均較高［14］，且SSRIs 類藥物除米氮平外幾乎均為CYP2D6/CYP2C9/CYP3A4/CYP1A2等肝藥酶弱到強度的抑制劑，米氮平引起的藥物間相互作用較少［21-22］；結合病人病史具有較高的出血風險，屬于SSRI 等新型抗抑郁藥的相對禁忌證，由于需要聯(lián)合使用抗精神病藥物，存在潛在的藥物相互作用風險，本病例中采用了對SERT 親和力極低且相互作用少的米氮平抗強迫障礙治療，這是在藥效學和循證醫(yī)學證據(jù)指導下的臨床藥學干預策略之一。

本病例中，我們通過聚焦抗強迫障礙藥物的潛在出血風險，結合臨床證據(jù)及指南推薦意見，將臨床常用藥物對SERT 受體親和力大小進行分級，將受體親和力高的舍曲林換為受體親和力極低且相互作用少的的米氮平，避免了再次出血，降低藥物治療風險并取得了顯著的臨床療效，是臨床藥學為復雜精神科疾病合并軀體疾病病人提供的循證藥學服務，為臨床類似病例的藥物選擇提供了可借鑒的思路。