翁濤，祁永健，陳石

作者單位：1昆山市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇 昆山 215300；2江蘇省中醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇 南京 210029

囊性纖維化（CF）是歐美白色人種中最常見的常染色體隱形遺傳疾病，其病因是囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因突變，導(dǎo)致全身外分泌腺被大量黏液阻塞，如唾液腺、汗腺、胰腺、大腸和氣管支氣管樹。主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳大量黏痰、肺部反復(fù)感染、脂肪瀉、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及男性不育等臨床癥狀［1］。在歐洲及北美洲，估計(jì)存活新生兒的發(fā)病率大約是1/（2 000～3 500）［2］。CFTR 是一種氯離子通道蛋白，CFTR 基因定位于人類染色體7q31，共27 個(gè)外顯子，編碼1 480 個(gè)氨基酸，正常情況下CFTR 分布于多種腺體組織，如鼻腔、肺部、消化道的纖毛細(xì)胞的質(zhì)膜，基因突變可導(dǎo)致此蛋白質(zhì)的合成、翻譯異常和功能喪失，從而外分泌腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞膜對(duì)氯離子的通透性降低，引起外分泌腺體功能異常，導(dǎo)致汗液中Na+、Cl-濃度異常增高［3］。江蘇省中醫(yī)院呼吸科門診就診1 例初診為“原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙綜合征”的病人，通過詳細(xì)詢問病人，收集病史資料，最后診斷為“囊性纖維化”，報(bào)告如下。

1 病例資料

男，14歲，因反復(fù)咳嗽咳痰5年余至江蘇省中醫(yī)院呼吸科門診就診，尋求中醫(yī)藥治療。病人2014年8 月因反復(fù)咳嗽伴喘息于南京市兒童醫(yī)院住院治療，診斷為“支氣管哮喘，支氣管擴(kuò)張”，行纖維支氣管鏡檢查，鏡下見兩側(cè)支氣管黏膜稍充血，兩側(cè)均有少許分泌物，于右側(cè)上與中下葉嵴部、左側(cè)上下葉嵴部取黏膜送南京軍區(qū)總院活檢并用透射電鏡（TEM）觀察：電鏡下支氣管黏膜上皮細(xì)胞部分脫落，表面纖毛數(shù)量減少。殘存的纖毛形態(tài)較正常，截面9+2（微管+中心管）結(jié)構(gòu)清晰，微管外質(zhì)膜不完整，微管間動(dòng)力臂可見。2015年12 月再次因反復(fù)咳嗽加重伴痰中帶血于南京市兒童醫(yī)院住院治療，胸部CT 示支氣管肺炎，支氣管擴(kuò)張（輕度），副鼻竇炎。連續(xù)多次痰培養(yǎng)見金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)，行纖維支氣管鏡檢查，肺泡灌洗液培養(yǎng)見金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)，再次取黏膜活檢送至南京軍區(qū)總醫(yī)院行透射電鏡（TEM）觀察：電鏡下支氣管黏膜上皮細(xì)胞脫落，表面纖毛數(shù)量減少，部分粘連，殘存的纖毛形態(tài)大部分較正常，截面9+2 結(jié)構(gòu)清晰，微管間動(dòng)力臂可見。予頭孢他啶、阿奇霉素抗感染后癥狀好轉(zhuǎn)出院。2016年1 月再次因咳嗽咳痰至上海市兒童醫(yī)院住院，行支氣管鏡檢查，鏡下見支氣管炎癥，氣管及各級(jí)支氣管大量痰液附著，右肺下葉及左肺下葉前、外側(cè)基底段輕度支氣管擴(kuò)張。支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性。予阿奇霉素、甲硝唑抗感染后癥狀好轉(zhuǎn)出院。期間行CFTR基因檢測(cè)，檢測(cè)到c.95T＞G和c.374T＞C兩個(gè)雜合突變，家系分析表明二者為復(fù)合雜合突變，c.95T＞G在HGMD數(shù)據(jù)庫中未見報(bào)道，預(yù)測(cè)為有害突變，c.374T＞C為數(shù)據(jù)庫中已報(bào)道的致病突變。

2 討論

由于CFTR 驅(qū)動(dòng)液體及電解質(zhì)的分泌，促使黏液素、抗菌劑等流入氣道，其功能障礙將導(dǎo)致呼吸道黏液-纖毛清除系統(tǒng)受損，致使CF病人反復(fù)或者持續(xù)的支氣管內(nèi)膜感染［4］。而黏液-纖毛清除系統(tǒng)受損，導(dǎo)致反復(fù)肺部感染［5］，是致CF 病人死亡的主要原因。本例病人自幼開始反復(fù)咳嗽咳痰伴氣喘，就診1年余前出現(xiàn)咯血，每次發(fā)病均予抗感染、化痰、擴(kuò)張支氣管等治療，雖治療后癥狀可緩解，但仍反復(fù)發(fā)生肺部感染，符合CF病人疾病發(fā)展過程的規(guī)律。CF 病人氣道內(nèi)最常見的定植菌是銅綠假單胞菌，但也有其他耐藥菌的定植。Dasenbrook 等［6］研究顯示氣道中分離出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MASA）與CF 病人死亡率增高有一定關(guān)聯(lián)。本病人多次痰培養(yǎng)及肺泡灌洗液培養(yǎng)均為金黃色葡萄球菌，提示金黃色葡萄球菌定植可能。支氣管擴(kuò)張為CF病人的特征性胸部CT表現(xiàn)。杜倩妮等［7］對(duì)自2012年7 月至2016年11 月于北京協(xié)和醫(yī)院就診的9例CF病人行胸部高分辨CT檢查，除1例患兒以雙肺支氣管管壁增厚為主要肺部表現(xiàn)外，其余8 例均以支氣管擴(kuò)張為肺部主要影像表現(xiàn)。本病人經(jīng)胸部CT檢查顯示“支氣管擴(kuò)張”，與以往的臨床報(bào)道相一致。許多囊性纖維化病人有喘息癥狀，歐洲囊性纖維化流行病學(xué)研究人員將囊性纖維化病人有氣道高反應(yīng)性或者哮喘樣癥狀定義為囊性纖維化哮喘［8］。對(duì)囊性纖維化病人的大樣本、多中心的多項(xiàng)研究表明［8-10］，有14%～31.5%的囊性纖維化病人伴發(fā)哮喘。本病人經(jīng)支氣管激發(fā)試驗(yàn)檢查，結(jié)果提示陽性，可考慮診斷為“囊性纖維化哮喘”。鼻竇炎是CF 累及上呼吸道的另一表現(xiàn)［11］，病人母親訴病人幼時(shí)即有鼻竇炎病史，既往CT提示副鼻竇炎。

CF需與其他的鼻竇肺綜合征進(jìn)行鑒別診斷，特別是原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙或稱不動(dòng)纖毛綜合征（PCD）。PCD 也是一種常染色體隱性遺傳病，由于纖毛超微結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致黏液纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，亦反復(fù)發(fā)生呼吸道感染，臨床主要表現(xiàn)為咳嗽、咳膿痰、咯血，鼻竇炎和不育癥等，與CF病人的臨床表現(xiàn)相似。若同時(shí)合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，則稱Kartarener 綜合征（KS，支氣管擴(kuò)張、鼻竇炎/鼻息肉、右位心）。對(duì)于臨床表現(xiàn)可疑PCD 病人，可先行纖毛運(yùn)動(dòng)分析，黏膜纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)功能檢查（糖精試驗(yàn)及肺對(duì)吸入99mTC人白蛋白清除試驗(yàn)），確診需通過對(duì)取自鼻或支氣管黏膜的纖毛上皮進(jìn)行透射電鏡（TEM）檢查。有文獻(xiàn)報(bào)道CF通常以上肺野支氣管擴(kuò)張為著，甚至可作為參考依據(jù)與PCD 鑒別診斷［12］，本病人表現(xiàn)不明顯，有待更多臨床病例報(bào)道總結(jié)。病人支氣管黏膜病理透射電鏡（TEM）下觀察顯示支氣管黏膜纖毛微管外質(zhì)膜不完整，但無纖毛的動(dòng)力蛋白臂部分或完全缺如，無放射軸缺如和微管、軸絲系統(tǒng)缺陷等，9+2 結(jié)構(gòu)基本正常，故可排除PCD，考慮可能為反復(fù)感染的繼發(fā)性改變，為繼發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙。

雖然家族史，持續(xù)性呼吸系統(tǒng)疾病，或胰腺功能不全的臨床證據(jù)可提示CF的診斷，但是確診需要陽性的汗液檢驗(yàn)或兩個(gè)CF 基因的異常復(fù)制［13］。綜合本病人具有明顯的呼吸系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn)，反復(fù)肺部感染病史，多次痰培養(yǎng)及肺泡灌洗液培養(yǎng)均為金黃色葡萄球菌，胸部CT 提示支氣管擴(kuò)張，伴有支氣管哮喘，鼻竇炎，CFTR基因檢測(cè)顯示兩個(gè)雜合突變，除外其他如PCD 等引起支氣管擴(kuò)張的疾病，故CF 診斷成立。汗液檢驗(yàn)是CF 一項(xiàng)重要的檢測(cè)手段，本例病兒未進(jìn)行汗液檢驗(yàn)，僅通過基因檢測(cè)確診，是本例報(bào)告的不足之處。CF 可累計(jì)汗腺、肺、肝、胰腺、小腸、男性輸精管等，本病人僅進(jìn)行了肺部的檢查，也是本例報(bào)告另一個(gè)不足之處。

我國有關(guān)CF 的文獻(xiàn)報(bào)道近年來甚少，以往的病例中多通過臨床表現(xiàn)和汗液電解質(zhì)檢查診斷，僅少數(shù)經(jīng)基因分析發(fā)現(xiàn)CFTR 存在突變。在中國，囊性纖維化確實(shí)有一定的發(fā)病率，其反復(fù)肺部感染的臨床表現(xiàn)以及支氣管擴(kuò)張的影像學(xué)表現(xiàn)常常易被臨床醫(yī)生誤診為“支氣管擴(kuò)張”而忽視，檢測(cè)手段的受限也增加了本病診斷的難度。因此，對(duì)于有類此CF 臨床表現(xiàn)及幼年開始即反復(fù)肺部感染的病人，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行汗液電解質(zhì)等特異性檢查，有條件的情況下可進(jìn)行CFTR 基因檢測(cè)尋找是否存在突變位點(diǎn)，為我國CF 基因型與臨床表型關(guān)系研究提供幫助。

CF的治療目前主要針對(duì)臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥，并且主要針對(duì)呼吸系統(tǒng)，包括治療和預(yù)防呼吸道感染，擴(kuò)張支氣管，減少分泌物黏稠度、改善肺部黏液的清除，補(bǔ)充足夠的營養(yǎng)［14-15］。當(dāng)肺部并發(fā)癥嚴(yán)重且抗生素療效較差時(shí)，可考慮進(jìn)行肺移植。此外糾正CFTR蛋白結(jié)構(gòu)和功能異常以及基因治療等研究也取得了一定進(jìn)展，如全球首個(gè)CF 靶向治療藥物Kalydeco（Ivacaftor）近年已開始應(yīng)用于臨床，但適用人群較少。中醫(yī)藥在預(yù)防肺部反復(fù)感染、改善肺部癥狀、提高病人生活質(zhì)量甚至改善預(yù)后等方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，也許可作為今后CF治療的一個(gè)新突破口。