戴韻佳，鄧丹琪，周婭麗

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚性病科，云南 昆明 650101）

蕁麻疹是一種以風(fēng)團(tuán)、血管性水腫或二者兼具為特征的疾病，通常是由于皮膚、黏膜小血管擴(kuò)張及通透性增加所致。發(fā)作形式多樣，風(fēng)團(tuán)大小、形態(tài)各不相同，多伴瘙癢，嚴(yán)重者可伴發(fā)熱、呼吸困難、胸悶、惡心、嘔吐、腹瀉、喉頭水腫等全身癥狀[1]。根據(jù)蕁麻疹的持續(xù)時(shí)間，可分為急性蕁麻疹（Acute urticaria,AU）和慢性蕁麻疹（Chronic urticaria,CU）。前者是指發(fā)病時(shí)間≤6 周，后者則＞6 周。根據(jù)其誘發(fā)因素可分為自發(fā)性（不涉及特定誘因）蕁麻疹（SU）和可誘導(dǎo)性蕁麻疹（Inducible type of urticarial,IU）。蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制，多認(rèn)為其是一種肥大細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的疾病，與組胺和其他介質(zhì)，如血小板活化因子（PAF）和活化的皮膚肥大細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子有關(guān)，可導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)激活、血管舒張和血漿外滲，以及細(xì)胞募集到蕁麻疹病變處，總之蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制是非常復(fù)雜且尚未完全明確的[2]。

1 慢性蕁麻疹與凝血功能

1.1 蕁麻疹的生物活性標(biāo)記物 除了肥大細(xì)胞在蕁麻疹病理生理學(xué)中占據(jù)著核心作用，最近的數(shù)據(jù)證實(shí)了自身免疫途徑是肥大細(xì)胞活化的主要途徑之一。C-反應(yīng)蛋白、D-二聚體、自體血清皮膚試驗(yàn)、IgE水平和嗜堿性粒細(xì)胞中的FcεRI 被證實(shí)可作為慢性蕁麻疹病程持續(xù)時(shí)間、活動(dòng)性、疾病嚴(yán)重性和治療反應(yīng)性的生物活性標(biāo)記。由此帶給相關(guān)人員啟發(fā)，對(duì)慢性自發(fā)性蕁麻疹機(jī)制的全面了解對(duì)于尋找新的生物標(biāo)志物和治療方法至關(guān)重要。而在臨床實(shí)踐中使用這些生物標(biāo)志物將指導(dǎo)臨床醫(yī)師為患者選擇最佳治療方案[3]。

外國(guó)有學(xué)者報(bào)道在CSU 中，凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)被激活，且D-二聚體水平升高與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[4]。生物制劑奧馬珠單抗對(duì)嚴(yán)重難治性CSU 有效，但D-二聚體是否是治療反應(yīng)的可靠生物標(biāo)志物仍在討論中，最近的研究顯示了不同的結(jié)果。Cugno 等學(xué)者[5]的研究表明，與部分和完全緩解者相比，無(wú)緩解者治療前D-二聚體水平更低。但Marzano 等學(xué)者[6]報(bào)道了D-二聚體水平與奧馬單抗治療是否有效，二者之間沒(méi)有相關(guān)性，與停藥后的復(fù)發(fā)率也沒(méi)有相關(guān)性。

還有研究發(fā)現(xiàn)較高的平均血小板體積（MPV）與炎癥性疾病相關(guān)，因此MPV 也被用作CSU 中疾病活動(dòng)的生物標(biāo)志物[7]。尤其是在自體血清皮膚實(shí)驗(yàn)（Autologous serum skin test,ASST） 陽(yáng) 性 的 患者中CU 的嚴(yán)重程度評(píng)分與MPV 顯著相關(guān)，而在ASST 陰性的患者中CU 的嚴(yán)重程度評(píng)分卻與MPV無(wú)關(guān)。據(jù)推測(cè)，MPV 在潛在的CSU 炎癥過(guò)程中起作用，并且可能是疾病活動(dòng)的標(biāo)志。但是，這些結(jié)果尚未在其他研究中得到證實(shí)[8]。

1.2 凝血途徑與蕁麻疹 2007 年，Asero R 等學(xué)者[9]首次提出在慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）患者中較多的凝血酶生成，蕁麻疹發(fā)病主要涉及凝血級(jí)聯(lián)的參與，尤其是外源性凝血途徑的參與，是由血漿暴露于組織因子（TF），也就是凝血因子III 所觸發(fā)的，這已在許多CSU 發(fā)病機(jī)制中得到證實(shí)。最近，有研究表明CSU 患者的凝血指標(biāo)較正常人增加，Asero及其小組[9、10]的研究表明，在CSU 患者中發(fā)現(xiàn)一個(gè)分子量大約34kD 的多肽即凝血酶原片段F1+2（PF1+2）和D-二聚體的血漿水平高于正常對(duì)照組，且與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。PF1+2 由凝血酶原和凝血酶共同產(chǎn)生的，一旦產(chǎn)生凝血酶，它就可以作用于纖維蛋白原并產(chǎn)生纖維蛋白，隨后被因子FXIIa 穩(wěn)定，最后被纖溶酶途徑降解（纖維蛋白溶解）。D-二聚體是由穩(wěn)定的纖維蛋白降解產(chǎn)生的，而FDP 是通過(guò)穩(wěn)定或非穩(wěn)定的纖維蛋白溶解產(chǎn)生的。研究者發(fā)現(xiàn)CSU 患者的FDP 和D-二聚體均增加，但健康人或誘導(dǎo)型蕁麻疹（IU）患者中該指標(biāo)不上升[11]。

之后日本學(xué)者Takeda 等人[12]提出外源性凝血途徑的激活，增強(qiáng)了包含F(xiàn)VII、FX、FII 和纖維蛋白原的共同凝血途徑，從而反過(guò)來(lái)激活了內(nèi)源性凝血途徑，最終產(chǎn)生高凝模式。Asero[13]等的最新的研究，選取了常規(guī)抗組胺治療療效欠佳的慢性蕁麻疹患者，證實(shí)只有其中50%的D-二聚體升高，且顯示凝血/纖維蛋白溶解系統(tǒng)激活跡象的患者通常是老年女性，她們患病的持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，表明凝血/纖維蛋白溶解系統(tǒng)的激活與全身性炎癥環(huán)境有關(guān)，提示存在特定表型。這是否能反映出顯示和不顯示凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活的患者存在不同的類型尚待確定。其研究表明激活的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)可能是該疾病的次要擴(kuò)增機(jī)制，而不是疾病的主導(dǎo)因素。

2 急性蕁麻疹與凝血功能

國(guó)外有學(xué)者提出對(duì)于急性蕁麻疹，D-二聚體水平也有升高的趨勢(shì)，且與慢性蕁麻疹比較有顯著意義。Toshifumi 等學(xué)者[14]收集了急性蕁麻疹患者的實(shí)驗(yàn)室檢查，顯示所有患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿CRP 和D-二聚體水平均顯著升高。無(wú)嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，血小板計(jì)數(shù)和凝血時(shí)間均在正常范圍內(nèi)，未觀察到深靜脈血栓形成、彌散性血管內(nèi)凝血和惡性腫瘤的其他臨床證據(jù)。且這些病例使用常規(guī)的口服抗組胺藥治療無(wú)效，雖然系統(tǒng)性檢查沒(méi)有明顯的感染灶，但研究者聯(lián)用抗生素和抗組胺藥治療后好轉(zhuǎn)，故診斷為急性感染性蕁麻疹。所有病例升高的D-二聚體水平在蕁麻疹緩解后均恢復(fù)正常。因此提出了急性感染性蕁麻疹可能顯示出比慢性蕁麻疹和急性非感染性蕁麻疹更高的D-二聚體水平，在臨床上可為治療提供更多樣的選擇。我國(guó)學(xué)者陳堅(jiān)[15]近期對(duì)比了慢性蕁麻疹和急性蕁麻疹患者血漿D-二聚體水平，得出了慢性蕁麻疹與疾病嚴(yán)重程度評(píng)分存在中度正相關(guān)，而急性蕁麻疹患者的相關(guān)性低于慢性蕁麻疹組，呈輕度正相關(guān)?？偟膩?lái)說(shuō)，急性蕁麻疹伴隨D-二聚體水平顯著升高的臨床特征至今尚未被詳細(xì)研究。國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道、研究的患者例數(shù)極少，但報(bào)道的病例多具有共同的臨床特征，如廣泛的風(fēng)團(tuán)、血管性水腫以及相似的組織學(xué)特征，這一發(fā)現(xiàn)為相關(guān)人員進(jìn)一步研究其機(jī)制、臨床的診療提供了參考。

3 抗凝劑在蕁麻疹治療中的應(yīng)用

國(guó)內(nèi)外醫(yī)師通過(guò)臨床試驗(yàn)，提出了抗凝治療可以提高蕁麻疹治愈率，對(duì)部分難治性蕁麻疹有改善癥狀、降低復(fù)發(fā)率的作用。相對(duì)較少的報(bào)道表明了抗凝劑對(duì)患有嚴(yán)重CSU 的患者（常規(guī)抗組胺治療4 倍劑量以上仍無(wú)效時(shí)）有幫助[16]。

我國(guó)學(xué)者劉小明等[17]報(bào)道治療組接受地氯雷他定5mg qd 和雙嘧達(dá)莫25mg Tid 治療，對(duì)照組則使用同等劑量的地氯雷他定和安慰劑治療，給藥周期為28d。治療組有效率85.29%大于對(duì)照組有效率70.58%，且治療后患者PF1+2 減少，得出了地氯雷他定聯(lián)合雙嘧達(dá)莫可提高慢性蕁麻疹的臨床療效，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。雙嘧達(dá)莫作用機(jī)理一方面是可抑制磷酸二酯酶，阻止cAMP 分解成無(wú)活性的5′-AMP，使細(xì)胞內(nèi)cAMP 濃度相對(duì)增加，使得肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒作用和活性物質(zhì)的釋放受到抑制，產(chǎn)生抗過(guò)敏作用。另一方面還能抑制血小板相互聚集及血小板膜與二磷酸腺苷（ADP）的結(jié)合，高濃度可抑制血小板釋放反應(yīng)，并可通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)源性前列環(huán)素的合成而具有抗凝作用。Khalaf 等國(guó)外學(xué)者[18]進(jìn)行了類似的研究，得出了相似的結(jié)論。近年來(lái)馮冬梅等學(xué)者[19]使用雙嘧達(dá)莫聯(lián)合抗組胺藥治療的同時(shí)測(cè)定了血漿F Ⅶa 水平，顯示治療后會(huì)有明顯下降（P ＜0.05），提示血漿F Ⅶa 可能在慢性蕁麻疹的發(fā)病中起作用。

國(guó)內(nèi)外的研究表明肝素是一種抑制凝血因子活性的抗凝劑，在CSU 的治療中是有效的。國(guó)外有文獻(xiàn)對(duì)8 例西替利嗪及激素治療均無(wú)效且D-二聚體升高的患者給予肝素鈉皮下注射及止血環(huán)酸口服，5例癥狀明顯改善[20]。亦有報(bào)道低分子肝素等抗凝藥物對(duì)難治性慢性蕁麻疫治療有效的個(gè)案[21]。

口服抗凝藥華法林，可阻斷FVIIa、FXa 和FIIa因子的活性，國(guó)外學(xué)者在一項(xiàng)開(kāi)放研究中使用華法林對(duì)8 名抗組胺藥治療無(wú)效的慢性特發(fā)性蕁麻疹患者進(jìn)行了治療，其中6 名治療有效，2 名較好。提示該藥具有療效，可改善某些對(duì)抗組胺藥無(wú)反應(yīng)的CSU患者的臨床癥狀[22]。Mahesh 等人[23]用華法林治療需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素維持治療的CSU 患者，起始劑量為1mg qd，每周遞增1mg 直到治療有效，并監(jiān)測(cè)患者凝血酶原時(shí)間，當(dāng)病情緩解后予華法林單獨(dú)維持治療，分別在2 至5 個(gè)月后5 例患者中的3 例在停用華法林后無(wú)復(fù)發(fā)，而另外2 例則在2 周內(nèi)臨床復(fù)發(fā)。這些報(bào)道都表明了外源性凝血途徑與CSU 的發(fā)病機(jī)理密切相關(guān)。

富馬酸盧帕他定是一種具有血小板活化因子（platelet-activating factor,PAF）拮抗劑活性的新型的針對(duì)組胺H1受體的抗組胺藥。其在不需要聯(lián)用其他抗凝劑的情況下，即可產(chǎn)生很強(qiáng)的PAF 受體阻斷作用。在為期兩周的臨床試驗(yàn)中，每天服用10mg 盧帕他定已證明了其對(duì)包括CSU 在內(nèi)的瘙癢性皮膚病具有安全性和有效性。在日本成人和青少年患者中增加劑量至20mg 時(shí)其安全性仍可以保證[24]。但因其價(jià)格較高，缺乏與其他抗組胺藥療效對(duì)比的臨床試驗(yàn)，其是否能成為慢性蕁麻疹一線抗組胺治療藥物尚需驗(yàn)證。

我國(guó)中醫(yī)學(xué)者近年來(lái)從血論治聯(lián)合西藥對(duì)頑固性慢性蕁麻疹進(jìn)行了研究，研究選取了98 例頑固性慢性蕁麻疹患者，對(duì)照組予口服鹽酸西替利嗪片治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上從血論治輔以調(diào)節(jié)凝血功能的中成藥。治療2 個(gè)療程，共8 周后，評(píng)估臨床療效。測(cè)定了活化凝血因子Ⅶa（F Ⅶa）、D-二聚體（D-D）等指標(biāo)。觀察組治療有效率為87.76%，明顯高于對(duì)照組的69.39%；復(fù)發(fā)率為12.24%，明顯低于對(duì)照組的40.82%。觀察組治療后瘙癢、風(fēng)團(tuán)數(shù)目、風(fēng)團(tuán)大小、風(fēng)團(tuán)持續(xù)時(shí)間評(píng)分明顯低于對(duì)照組。觀察組治療后F Ⅶa 高于對(duì)照組，D-D 低于對(duì)照組。得出了從血論治聯(lián)合西藥治療頑固性慢性蕁麻疹療效確切，可降低血液粘稠度，改善免疫紊亂癥狀，降低疾病復(fù)發(fā)率[25]。然而該研究治療后F Ⅶa 高于治療前這一結(jié)論與預(yù)測(cè)結(jié)局相反，中藥對(duì)凝血功能的具體影響尚不完全明確，不能排除某些中藥對(duì)外源性凝血途徑有負(fù)面影響，所以關(guān)于慢性蕁麻疹中西醫(yī)結(jié)合療法的具體藥物選擇還有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

蕁麻疹，尤其是慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）與凝血功能，特別是外源性凝血途徑有密切關(guān)系，具體機(jī)制尚在進(jìn)一步研究中。但D-二聚體、FVIIa、凝血酶原片段PF1+2、血小板的血小板平均體積（MPV）等與凝血功能密切相關(guān)的指標(biāo)可用于CSU 病情嚴(yán)重程度的評(píng)估及疾病預(yù)后評(píng)價(jià)。其中D-二聚體在急性感染性蕁麻疹中明顯升高，但更為詳盡的機(jī)制、臨床研究尚缺乏。就目前的研究來(lái)看，雙嘧達(dá)莫、肝素、華法林聯(lián)合第二代抗組胺藥對(duì)難治性蕁麻疹有一定療效，但最佳劑量有待于進(jìn)一步研究。富馬酸盧帕他定作為一種長(zhǎng)效血小板活化因子（plateletactivating factor,PAF）受體及H1受體雙重拮抗劑，是否有望成為蕁麻疹一線治療藥物，還有待更多臨床實(shí)踐對(duì)比驗(yàn)證。研究蕁麻疹與凝血功能的關(guān)系有助于臨床醫(yī)師選擇更有效的治療方案，減輕難治性蕁麻疹患者的痛苦，最佳藥物配伍以及抗凝治療的適用范圍有待進(jìn)一步研究。