凌梅平，崔 冰（通訊作者）

（1 廣東醫(yī)科大學研究生學院 廣東 湛江 524023）

（2 惠州市第三人民醫(yī)院放射科 廣東 惠州 516001）

內(nèi)耳深埋于顳骨巖部骨質(zhì)內(nèi)，位于鼓室內(nèi)側(cè)壁和內(nèi)耳道底之間，由結構復雜的管道系統(tǒng)組成，顧也稱作迷路。迷路又分為骨迷路和膜迷路兩部分，膜迷路位于骨迷路內(nèi)，是密閉的膜性管腔或囊，膜迷路內(nèi)含有內(nèi)淋巴液，骨迷路與膜迷路間含有外淋巴液，內(nèi)、外淋巴被前庭膜及螺旋膜分割，兩者互不相通。人的位、聽覺感受器就位于膜迷路內(nèi)[1]，因此膜迷路積水是許多耳科疾病內(nèi)耳損傷后相同的病理改變，如梅尼埃病、遲發(fā)性膜迷路積水、突發(fā)性耳聾伴眩暈、Lermoyez 綜合征、低頻下降型感音神經(jīng)性聽力損失等，最常見的就是梅尼埃病，其診斷主要依賴典型的臨床癥狀（如耳鳴、耳聾、眩暈、耳悶脹感等）及輔助檢查（如聽力學檢查、眼震電圖、甘油實驗及前庭功能檢查等），診斷特異性較低，臨床上極需直觀診斷內(nèi)淋巴積水的依據(jù)，對于影像學來說，內(nèi)耳的位置、形態(tài)、結構及體積都不同程度限制了影像學對內(nèi)耳疾病的研究[2]。

目前國內(nèi)外常規(guī)應用于臨床的內(nèi)耳影像學檢查主要是內(nèi)耳的HRCT 和MRI 水成像。HRCT 對對先天性的骨迷路畸形有較好的優(yōu)勢，但無法觀察到膜迷路的具體情況。MRI內(nèi)耳水成像采用長TR、長TE 技術，獲得重T2 加權來區(qū)分緩慢或靜態(tài)的液體及周圍軟組織結構，即膜迷路內(nèi)、膜迷路及骨迷路之間間隙內(nèi)呈明顯高信號，周圍軟組織及骨質(zhì)呈低信號，但現(xiàn)有的磁共振醫(yī)療設備水平大多位于1.5T或3.0T MRI，想要分辨內(nèi)淋巴液及外淋巴液間的膜性結構仍十分困難。本文主要對國內(nèi)外內(nèi)耳內(nèi)淋巴顯影的研究進展進行綜述。

1 動物的實驗研究

豚鼠是研究MD 內(nèi)淋巴成像理想的動物模型，不僅僅因為豚鼠生物學及生理性特性，更因為豚鼠內(nèi)耳的相對體積較大，有利于實驗的研究。1995 年Salt 等[3]制作的3例內(nèi)淋巴積水豚鼠模型，Salt 等用7.1T MRI 的三維磁共振顯微技術（3D-MRM）清晰的顯示了豚鼠模型中向前庭階移位的前庭膜，但其掃描時間長達13.5h，且7.1T MRI 僅用于實驗，這項研究尚不能應用于臨床。

1999 年，Counter 等[4]運用4.7T MRI，成功通過靜脈給藥的方式，清晰的顯示了豚鼠的前庭階、鼓階，而耳蝸的中階不顯影，該實驗是首次報道的通過靜脈給藥方式顯示內(nèi)淋巴的。2001 年，Niyazov 等[5]用1.5T MRI 掃描了靜脈注射過釓對比劑的7 個正常豚鼠及4 個內(nèi)淋巴積水動物模型，發(fā)現(xiàn)靜脈注射4h 后外淋巴間隙明顯強化，內(nèi)、外淋巴被明顯區(qū)分開來，而內(nèi)淋巴積水模型可見大部分的前庭階不顯影，中階不強化區(qū)擴大，這可能是由于內(nèi)淋巴液積水，前庭膜移位，前庭階受壓推移而接近耳蝸側(cè)壁，導致前庭階的空間縮小，攝取的釓對比劑亦減少。掃描后對豚鼠的顳骨進行組織學切片研究發(fā)現(xiàn)，影像學與組織學具有高度相關性及一致性，這是首次報道的用1.5T 對活豚鼠進行掃描的研究，為顯示MD 膜迷路積水的臨床研究提供了可能。2004 年，Duan 等[6]將釓對比劑直接滴注到豚鼠的圓窗膜上，于4.7T 磁場下觀察到對比劑通過圓窗膜后進入外淋巴間隙，而內(nèi)淋巴間隙未見增強顯影，證明了圓窗膜是釓對比劑從中耳到內(nèi)耳的重要通道之一，同時也為內(nèi)耳釓增強MRI 展開了新的篇章。大多數(shù)實驗在臨床上得以運用，無不是基于大量動物實驗，內(nèi)耳釓增強MRI亦不例外，無論是經(jīng)靜脈注射還是圓窗膜局部給藥，內(nèi)耳釓增強MRI 技術均已具有安全性、有效性及實用性。

2 臨床試驗研究

現(xiàn)階段用于臨床的MRI 的場強為1.5T 和3.0T 的，Niyazov 等[5]的實驗推進了內(nèi)耳淋巴造影的臨床實驗研究，業(yè)界也通過大量的實驗和研究不斷的開發(fā)成像質(zhì)量更高、掃描時間更短的掃描序列；給藥方案也從無創(chuàng)到有創(chuàng)再到無創(chuàng)的的發(fā)展歷程[7]；診斷標準也在大量的實驗及回顧性分析下不斷的規(guī)范化、統(tǒng)一化。

2.1 靜脈注射造影劑

無論是MRI 還是CT，靜脈注射造影劑都是臨床應用最廣泛的給藥途徑，在進行內(nèi)耳淋巴造影時，靜脈注射液也是其主要途徑之一。靜脈注射后，造影劑通過循環(huán)系統(tǒng)到內(nèi)耳淋巴液，由于造影劑分子較大，其只能被外淋巴間隙攝取，而不能通過內(nèi)淋巴間隙內(nèi)，從而達到間接顯示內(nèi)淋巴積水的情況[8]。

2006 年Naganawa[9]等運用3.0TMRI 的3D-FLAIR 序列，對5名正常男性志愿者靜脈注射單倍量的造影劑（0.1mmol/kg）后研究發(fā)現(xiàn)，耳蝸及前庭在2h 后可見強化，在4h 后強化最明顯，但無法分辨內(nèi)、外淋巴間隙的邊界，6h 后強化程度開始下降，這次實驗是首次將造影劑運用于人體內(nèi)耳進行掃描的實驗。2010 年Nakashima[10]等對梅尼?；颊咦⑸? 倍量造影劑后運用3D-FLAIR 序列及3D-real-IR 序列進行研究，研究發(fā)現(xiàn)4h 后內(nèi)耳強化程度最明顯，MRI 掃描可以區(qū)分內(nèi)、外淋巴的邊界，但清晰度仍然有限；2012 年Naganawa[11]等研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射對比劑后顯示膜迷路積水的最佳時間窗為3.5 ～4.5h；為了進一步提高圖像質(zhì)量，Naganawa 等[12]用陽性的外淋巴影像減去陽性內(nèi)淋巴影像，并將該序列命名為HYDROPS 序列，但由于該序列成像時間過長，該研究組又開創(chuàng)性開發(fā)出了HYDROPS2-Mi2 序列及HYDROPS-Mi2 序列，這些序列在臨床應用上仍然少，未來仍需要更多前瞻性研究的驗證。

2.2 經(jīng)鼓室注射造影劑

DUAN 等[6]的研究給經(jīng)鼓室注射造影劑的給藥途徑奠定了理論基礎和實驗依據(jù)。圓窗是藥物由中耳進入到內(nèi)耳的重要通道之一，圓窗膜具有轉(zhuǎn)運特性，而藥物通過圓窗膜轉(zhuǎn)運可能有旁細胞途徑及內(nèi)吞作用的參與，而較早就已有研究表明卵圓窗的中耳到內(nèi)耳的第二通道，現(xiàn)階段大部分都認可圓窗及卵圓窗都共同參與了釓對比劑從中耳到內(nèi)耳的吸收過程。

2005 年Zou 等[13]對2 名難治性突聾患者的鼓室內(nèi)注射未經(jīng)稀釋的釓對比劑，在2h 后內(nèi)耳便可檢測到較明顯對比劑信號，并且前庭及半規(guī)管內(nèi)信號明顯高于耳蝸，12h 后信號耳蝸的信號減低，但前庭仍保持著較高的信號，這是首次報道的經(jīng)鼓膜穿刺注射對比劑的人體試驗，該實驗亦間接表明卵圓窗的轉(zhuǎn)運效率比圓窗更高。2010 年Zou等[14]對豚鼠卵圓窗轉(zhuǎn)運釓對比劑的研究實驗中首次正式驗證了卵圓窗的高轉(zhuǎn)運力，并且驗證了其轉(zhuǎn)運率顯著高于圓窗，該理論的驗證不僅對經(jīng)鼓膜注射對比劑顯示內(nèi)淋巴積水臨床應用有重要的推進作用，而且對治療前庭疾病的局部給藥具有潛在價值。2007 年Nakashima 等[15]將稀釋8 倍后的釓對比劑經(jīng)鼓膜注射到4 名MD 患者、4 名突聾患者及1 名急性低頻性感性耳聾患者的鼓室內(nèi)，于不同的時間點用3.0T MRI 進行3D-FLAIR 掃描，試驗結果顯示，于注射釓對比劑2h 后在前庭、耳蝸底回及部分半規(guī)管可檢測到對比劑信號，7h 后部分在耳蝸中回檢測到對比劑，24h 后部分在耳蝸頂回可檢測到對比劑，6d 后幾乎完全從內(nèi)耳清除，該實驗是首次顯示清晰MD 患者內(nèi)淋巴結積水的實驗，另該實驗亦同時表明前庭中球囊及橢圓囊的積水會影響釓對比劑進入前庭及半規(guī)管，這與2014 年Shi等[16]的研究結論——MD 患者內(nèi)淋巴積水程度越重，卵圓窗膜對釓對比劑的轉(zhuǎn)運能力越低相符。

2009 年Nakashima 等[17]對73 名內(nèi)耳疾病患者均用3.0T MRI 的3D-FLAIR 序列進行掃描，對其中60 名用3D-real-IR 序列進行掃描，研究發(fā)現(xiàn)3D-FLAIR 序列對釓對比劑顯像更加敏感，但該序列不能將內(nèi)淋巴液與周圍骨質(zhì)區(qū)分，3D-real-IR 序列可以將內(nèi)淋巴與周圍骨質(zhì)區(qū)分開，但當外淋巴液中顯影劑的濃度不夠高時顯像效果不如3D-FLAIR 序列，二者聯(lián)合應用可獲取更多的影像信息；該實驗亦通過使用稀釋16 倍的釓對比劑及稀釋8 倍的釓對比劑進行對比實驗，發(fā)現(xiàn)稀釋8 倍后的釓對比劑是進鼓室注射對比劑途徑的最佳濃度選擇。

2018 年Li[18]等對178 名確診為MD 患者進行的回顧性分析和研究，研究發(fā)現(xiàn)，在無癥狀側(cè)的膜迷路積水中，耳蝸頂回及中回檢測到膜迷路積水的概率高于在前庭的概率，并得出當發(fā)生膜迷路積水這種病理改變時，耳蝸比前庭更具有敏感性、靈敏性；同時Li 等為了研究MD 疾病進展與膜迷路積水的相關性，將178 名MD 患者根據(jù)純音閾值計算進行分期，研究表明，EH 的動態(tài)發(fā)展是方向性的，從耳蝸頂回開始逐漸向前庭發(fā)展，疾病的加重亦從耳蝸頂回向前庭發(fā)展，而前庭中膜迷路積水的發(fā)生與癥狀性MD具有顯著的相關性。這與Yoshida T[19]等人得出的前庭中橢圓囊及球囊的積水比蝸管的積水在評估MD 的嚴重程度上更具有特異性的結論一致。

2.3 經(jīng)咽鼓管注射造影劑

2008 年劉芳等[20]選取了2 名頑固性、活動性的MD患者進行研究，該研究將稀釋8 倍后的釓對比劑經(jīng)咽鼓管導入患者的中耳鼓室內(nèi)，于24h 后行3D-FLAIR 序列進行掃描，成功顯示了患者的內(nèi)外淋巴結間隙，并觀察到了膜迷路積水，這是首例報道的經(jīng)咽鼓管給藥的實驗，也驗證了經(jīng)咽鼓管給藥的安全性。但因咽鼓管口徑狹小，插入導管并將藥物注射到鼓室后會導致中耳的壓力顯著升高，大大增加了患者的痛苦[8]，因此，經(jīng)咽鼓管給藥的方法在臨床實驗及應用上仍較少文獻報道。

3 膜迷路積水的診斷標準

2009 年Nakashima 等[21]依據(jù)影像學結果初步劃分了前庭及耳蝸的EH 分度標準，該半定量標準目前被廣泛應用于國內(nèi)外許多醫(yī)院，但在測量面積過程中存在一定主觀能動性，對結果的判斷存在不同程度的偏差。2019 年Bernaerts A[22]等人通過實驗研究額外的提出了低級別前庭EH，即在釓對比劑增強3D FLAIR 圖像，以水平半規(guī)管層面同時也是前庭下半部分層面為標準進行分級，Brathk EH 0 級：前庭內(nèi)球囊和橢圓囊明顯分開并且不到一半前庭的面積。Brathk EH I 級：球囊體積等于或大于橢圓囊面積，但與橢圓囊不融合。Brathk EH II 級：球囊和橢圓囊融合，并外緣仍可見增強的外淋巴間隙。Brathk EH III級：在II 級基礎下，外緣未見增強的外淋巴間隙。同時Bernaerts A[22]等人也首次證明耳蝸外淋巴增強在MD 中具有額外診斷價值的研究，甚至具有高度特異性，并得出了以下檢查算法：①如果實驗側(cè)耳蝸外淋巴增強強化程度低于與正常對側(cè)耳，則可以認為實驗側(cè)是正常的；②如果實驗側(cè)耳蝸外淋巴增強強化程度等于與正常對側(cè)耳，則用四階段的Brathk 分級系統(tǒng)進行評價；③如果實驗側(cè)耳蝸外淋巴增強強化程度高于與正常對側(cè)耳，則無論是否存在前庭EH 均可分類為MD。耳蝸PE 的算法雖有一定的理論支持（即MD 患者的患側(cè)耳的血液-外淋巴屏障（BPB）滲透性會增加），但仍需要大量的前瞻性研究。

4 結語

從動物研究到臨床應用，從高場強MRI 到普及各大醫(yī)院的1.5T 和3.0T MRI，從最初的靜脈注射對比劑到經(jīng)鼓室注射對比劑再到經(jīng)咽鼓管注射對比，從單倍的給藥濃度到稀釋8 倍后的給藥濃度，從常規(guī)的3D-FLAIR 序列到3D-SPACE-FLAIR 序列再到3D-real-IR 序列以及HYDROPS序列，內(nèi)耳釓增強MRI 檢查經(jīng)過了多次重要的技術演變，使其臨床應用的可行性、安全性、有效性不斷的得到提升。但相對于3.0T MRI，1.5T MRI 更加普及的各大小醫(yī)院，且大部分醫(yī)院都沒有配備專門的耳部線圈，做內(nèi)耳時多采用頭部線圈，且8 或16 通道的居多，掃描出來的圖像分辨率較低，且無論的FLAIR 還是IR 序列，掃描時間都較長，難免會有些許的運動偽影，要想將內(nèi)耳內(nèi)淋巴MRI 增強技術普及各大小醫(yī)院目前仍需攻克1.5T MRI 所帶來的局限性問題。但我相信新型對比劑（如：納米顆粒對比、錳對比劑）的應用[8]、成像序列的優(yōu)化、對膜迷路積水發(fā)作機制的不斷探索及對內(nèi)耳疾病轉(zhuǎn)歸過程的動態(tài)觀察都勢必將內(nèi)耳內(nèi)淋巴MRI 增強技術及臨床的診療推入新的篇章；大數(shù)據(jù)實驗的積累及回顧性分析使得膜迷路積水的定量診斷標準也有望在不久的將來得到統(tǒng)一。