錢 震

（江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院血液科，江蘇 鎮(zhèn)江 212002）

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一種少見的、惡性程度高的非霍奇金淋巴瘤。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，PCNSL患者只占非霍奇金淋巴瘤患者總數(shù)的1%左右。此病可累及患者的腦實(shí)質(zhì)、脊髓、軟腦膜、眼和顱內(nèi)神經(jīng)等多個(gè)部位，但不會(huì)累及其顱腦以外的部位[1]。此病在任何年齡段的人群中均可發(fā)病，但好發(fā)于40～50歲的中年人中。目前，臨床上尚未明確PCNSL的發(fā)病機(jī)制。有研究指出，PCNSL的發(fā)生可能與患者存在原位淋巴細(xì)胞惡性克隆增生、嗜中樞性淋巴細(xì)胞增多及感染EBV（EB病毒）等有關(guān)[2]。此病的主要病理類型為彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）[3]?，F(xiàn)階段，臨床上對(duì)PCNSL患者主要是進(jìn)行化療。本文將江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院收治的15例PCNSL患者作為研究對(duì)象，探討用利妥昔單抗聯(lián)合大劑量的甲氨蝶呤對(duì)其進(jìn)行化療的效果。

1 資料和方法

1.1 基礎(chǔ)資料

本文的研究對(duì)象是2010年1月至2019年6月期間江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院收治的15例PCNSL患者。其病情均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中關(guān)于PCNSL的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)頭顱MRI檢查、立體定向腦組織活檢、免疫組化檢查等得到確診，其病理類型均為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（其中中心B細(xì)胞亞型淋巴瘤患者有10例，非中心B細(xì)胞亞型淋巴瘤患者有5例），均具有進(jìn)行化療的指征，且其均簽署了自愿參與本次研究的知情同意書。其中，排除合并有其他類型的惡性腫瘤、腫瘤侵犯顱腦以外的部位及病歷資料缺失的患者。在這15例患者中，有男性患者9例，女性患者6例；其年齡為35～65歲，平均年齡為（47.36±5.67）歲。

1.2 方法

在對(duì)這15例患者進(jìn)行化療前，對(duì)其均進(jìn)行血常規(guī)檢查、影像學(xué)檢查及乙型肝炎病毒標(biāo)志物檢測(cè)，同時(shí)采用美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估其身體狀況，采用國際預(yù)后指數(shù)（IPI）評(píng)估其預(yù)后情況。若對(duì)患者進(jìn)行乙型肝炎病毒標(biāo)志物檢測(cè)的結(jié)果顯示其血清乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝核心抗體（抗-HBc）呈陽性，需用拉米夫定或恩替卡韋對(duì)其進(jìn)行抗病毒治療，待其乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBVDNA）的滴度下降至＜103后再對(duì)其進(jìn)行化療。在此基礎(chǔ)上，用利妥昔單抗聯(lián)合大劑量的甲氨蝶呤對(duì)這15例患者進(jìn)行化療。利妥昔單抗的用法是：在化療的第一天，用375 mg/m2的此藥對(duì)患者進(jìn)行靜脈滴注。甲氨蝶呤的用法是：在化療的第一天，用3 g/m2的此藥對(duì)患者進(jìn)行靜脈滴注，在4 h內(nèi)滴注完畢。每21 d為一個(gè)化療周期，共對(duì)患者進(jìn)行4～6個(gè)周期的化療。在化療期間，每周對(duì)患者進(jìn)行2次腰椎穿刺及鞘內(nèi)注藥治療，每次注入5 mg的地塞米松+50 mg的阿糖胞苷+10 mg的甲氨蝶呤。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

治療后，觀察這15例患者的近期療效。用完全緩解（complete response，CR）、 部 分 緩 解（partial response，PR）、病情進(jìn)展（progressive disease，PD）和病情穩(wěn)定（stable disease，SD）評(píng)估其近期療效。CR：治療后，患者的病灶完全消失，且此療效維持的時(shí)間≥3個(gè)月。PR：治療后，患者病灶的體積減小≥50%。PD：治療后，患者病灶的體積增大＞25%或其死亡。SD：治療后，患者病灶的體積減?。?0%或增大≤25%?？傆行?（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。在治療結(jié)束后，對(duì)這15例患者進(jìn)行為期3年的隨訪，統(tǒng)計(jì)其總生存率。觀察這15例患者在接受化療期間發(fā)生不良反應(yīng)的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 13.0軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用%表示，用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，用t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 這15例患者的近期療效及其3年內(nèi)的總生存率

在這15例患者中，有2例患者因經(jīng)濟(jì)原因僅接受了4個(gè)療程的化療，有3例患者在接受化療的過程中因病情進(jìn)展而死亡，其余10例患者均接受了6個(gè)療程的化療。在這15例患者中，有7例患者治療的效果為CR，有4例患者治療的效果為PR，有3例患者治療的效果為PD，有1例患者治療的效果為SD，其近期治療的總有效率為73.33%（11/15）。治療結(jié)束后，對(duì)這12例生存的患者進(jìn)行為期3年的隨訪，其中有2例患者隨訪失聯(lián)，在余下的10例患者中，有1例患者死亡，有9例患者生存。這15例患者3年內(nèi)的總生存率為60%（9/15）。

2.2 治療期間這15例患者發(fā)生不良反應(yīng)的情況

治療期間，這15例患者均發(fā)生不同程度的骨髓抑制（表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血），對(duì)其進(jìn)行升白細(xì)胞治療和升血小板治療后其白細(xì)胞減少和血小板減少的情況均明顯減輕，對(duì)其中發(fā)生貧血的患者進(jìn)行輸血治療后其貧血的情況明顯減輕。治療期間，這15例患者中有3例患者出現(xiàn)輕度的口腔潰瘍，用亞葉酸鈣對(duì)其進(jìn)行治療后其口腔潰瘍明顯好轉(zhuǎn)（其中，有2例患者口腔潰瘍持續(xù)的時(shí)間為3 d，有1例患者口腔潰瘍持續(xù)的時(shí)間為4 d）。治療期間，這15例患者中有6例患者發(fā)生一過性血清轉(zhuǎn)氨酶的水平升高，對(duì)其進(jìn)行保肝治療后其血清轉(zhuǎn)氨酶的水平均恢復(fù)正常。治療期間，這15例患者中有1例患者發(fā)生腎功能不全，其肌酐的清除率由80 ml/min降至45 ml/min，未對(duì)其進(jìn)行任何處理，治療結(jié)束后1個(gè)月，其肌酐的清除率恢復(fù)正常。

3 討論

PCNSL患者的臨床表現(xiàn)主要是頭痛、惡心、嘔吐、視力障礙、肢體無力、癲癇、失語、眩暈、行走不穩(wěn)、智力下降和行為異常等[5]。此病的惡性程度較高，且進(jìn)展迅速。臨床上對(duì)PCNSL患者主要是進(jìn)行化療。過去，臨床上常采用CHOP化療方案（蒽環(huán)類藥物+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+糖皮質(zhì)激素）治療PCNSL，但這些藥物很難通過患者的血腦屏障發(fā)揮作用[6]。近年來的臨床研究表明，用大劑量（每次的用藥量≥3.0 g/m2）的甲氨蝶呤治療PCNSL可取得良好的效果[7]。在使用大劑量的甲氨蝶呤治療此病時(shí)，藥物能有效地通過患者的血腦屏障，在其腦組織內(nèi)形成有效的藥物濃度，進(jìn)而可殺滅其腦組織內(nèi)的癌細(xì)胞。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體。近年來，臨床上廣泛使用此藥治療CD20呈陽性（CD20是B淋巴細(xì)胞表面攜帶的一種分子標(biāo)記物，CD20呈陽性是指進(jìn)行免疫組化檢查的結(jié)果顯示CD20呈陽性）的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤等淋巴腫瘤。利妥昔單抗的分子量較大，其通過血腦屏障的難度較高[8]。但有報(bào)道稱，用利妥昔單抗聯(lián)合大劑量的甲氨蝶呤對(duì)淋巴腫瘤患者進(jìn)行治療時(shí)，利妥昔單抗在與甲氨蝶呤結(jié)合后其通過血腦屏障的能力會(huì)明顯提高，進(jìn)而可增加患者腦組織中利妥昔單抗的濃度[9]。Holdhoff等[10]研究指出，與單用大劑量的甲氨蝶呤對(duì)PCNSL患者進(jìn)行治療時(shí)其病情的緩解率（36%）相比，用利妥昔單抗聯(lián)合大劑量的甲氨蝶呤對(duì)其進(jìn)行治療時(shí)其病情的緩解率（73%）更高。Ghose A等[11]認(rèn)為，在用利妥昔單抗聯(lián)合大劑量的甲氨蝶呤對(duì)PCNSL患者進(jìn)行化療的同時(shí)，還應(yīng)對(duì)其進(jìn)行腰椎穿刺及鞘內(nèi)注藥治療，以進(jìn)一步提高其療效，延長(zhǎng)其生存期。利妥昔單抗可引起過敏反應(yīng)、低血壓及免疫抑制等不良反應(yīng)。甲氨蝶呤可引起口腔黏膜炎、口腔潰瘍及骨髓抑制等不良反應(yīng)。因此，臨床上在用利妥昔單抗聯(lián)合大劑量的甲氨蝶呤對(duì)PCNSL患者進(jìn)行化療期間，應(yīng)注意觀察其是否出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，盡可能減輕不良反應(yīng)對(duì)其造成的傷害。

本次研究的結(jié)果證實(shí)，用利妥昔單抗聯(lián)合大劑量的甲氨蝶呤對(duì)PCNSL患者進(jìn)行化療的效果較好，能有效地延長(zhǎng)其生存期。