崔 桓，馮松福，陸曉和

（南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院眼科，廣東 廣州 510280）

水凝膠是高分子單體在交聯(lián)后形成的一種強吸水材料。這種材料在吸水膨脹后會分散成穩(wěn)定的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其中的水分子由可凍結(jié)的自由水、中間水及非凍結(jié)的結(jié)合水組成，并被固定于高分子三維網(wǎng)絡(luò)的孔隙中。水凝膠經(jīng)充分溶脹后與人體組織的柔軟程度非常接近。大量的實驗證實，水凝膠具有良好的生物相容性。因此，其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。1960年，O.Wichterle和D.Lim通過單體交聯(lián)合成了聚（羥乙基）甲基丙烯酸酯水凝膠，掀起了水凝膠研究的熱潮。目前，水凝膠在藥物控釋、蛋白電泳、人造血及皮膚、隱形眼鏡鏡片材料、組織充填與支架等領(lǐng)域均有廣泛的應(yīng)用[1]。藥物緩釋系統(tǒng)（Drug delivery system，DDS）是近來發(fā)展起來的一種新型的給藥系統(tǒng)，是利用對人體無毒、生物相容性好、具有生物可降解性的材料作為載體或介質(zhì)，以物理吸附或化學(xué)吸附的方式與藥物結(jié)合制成相應(yīng)的劑型，并通過擴散作用、滲透作用等方式進入人體內(nèi)，使藥物分子以穩(wěn)定可控的速率、合適的濃度在人體內(nèi)持續(xù)緩慢地釋放，從而達到充分發(fā)揮藥效、有效治療疾病的目的[2-4]。應(yīng)用藥物緩釋系統(tǒng)給藥的優(yōu)勢主要是能夠較長時間地將患者的血藥濃度維持在相對固定的范圍內(nèi)，避免采用傳統(tǒng)的高頻次給藥而導(dǎo)致其血藥濃度出現(xiàn)“峰谷”波動，在維持藥效的同時能顯著減少給藥的次數(shù)和用藥量。藥物緩釋系統(tǒng)主要是由載體材料和藥物分子兩部分組成。為了提高載體材料的載藥性能及緩釋性能，可根據(jù)藥物分子的化學(xué)性能選擇不同的藥物控釋載體，也可改變藥物載體的形態(tài)結(jié)構(gòu)、粒徑大小，或?qū)λ幬镙d體的表面進行化學(xué)修飾[5]。應(yīng)用藥物緩釋系統(tǒng)給藥能有效地解決應(yīng)用傳統(tǒng)給藥方式易引起人體內(nèi)局部藥物的濃度過大、藥物利用率低、毒副作用大及藥物半衰期短等問題。水凝膠的疏松多孔結(jié)構(gòu)使其能夠裝載藥物，且其可通過溶脹及智能環(huán)境應(yīng)答等機制來調(diào)控藥物釋放的量與速率，實現(xiàn)藥物緩釋。另外，水凝膠具有良好的生物相容性，其在被改性修飾后能適應(yīng)人體內(nèi)的不同環(huán)境。本文主要是介紹將水凝膠作為藥物緩釋載體的最新研究進展。

1 將席夫堿反應(yīng)水凝膠作為藥物緩釋載體的研究

1864年，Hugo Schiff首次提出了席夫堿的反應(yīng)機制。席夫堿反應(yīng)的機制是一級胺類化合物與醛、酮類化合物發(fā)生的親核加成反應(yīng)，其中胺類化合物中的氮原子上帶有孤對電子，可作為親核試劑。該親核試劑可通過攻擊羰基基團上的碳原子形成α-羥基胺類化合物，完成親核加成反應(yīng)。胺類化合物與醛類化合物發(fā)生的席夫堿反應(yīng)較為溫和，可在室溫條件下進行。通過席夫堿反應(yīng)形成的亞胺或甲亞胺基團可對不同的組分進行交聯(lián)，形成具有互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的水凝膠。大量的研究證實，席夫堿類化合物具有較強的配位能力及良好的藥理活性，因此利用席夫堿反應(yīng)合成的水凝膠非常適合作為藥物緩釋系統(tǒng)的載體[6-7]。劉寶聯(lián)[8]以針葉木漿板為原料，對其實施微波輻射下中性TEMPO/NaClO/NaClO2體系氧化、高壓均質(zhì)處理、高碘酸鈉選擇性氧化和席夫堿反應(yīng)等處理，得到同時含有氨基和羧基的改性納米纖維素（NFC-m-Lysine），并以陽離子瓜爾膠（CGG）和NFC-m-Lysine制備出陽離子瓜爾膠/賴氨酸改性納米纖維素混合水凝膠（CGG/NFC-m-0Lysine水凝膠），之后用該水凝膠負載吲哚美辛進行體外試驗，證實了該水凝膠具有良好的藥物控釋能力。盛雪英等[9]用高碘酸鈉對腐殖酸（HA）和羧甲基纖維素（CMC）進行部分開環(huán)氧化處理，分別制備出氧化透明質(zhì)酸（oxi-HA）和氧化羧甲基纖維素（oxi-CMC），同時制備出具有多酰肼基團交聯(lián)位點的高分子交聯(lián)劑聚（丙烯酰胺-肼）共聚物〔poly（acrylamideco-hydrazide），PAH〕，并通過席夫堿反應(yīng)制備出系列的oxi-HA/oxi-CMC/PAH水凝膠。此后，他們利用藥物模型牛血清蛋白（BSA）對該水凝膠的藥物緩釋性能進行了研究，證明其具備良好的藥物控釋能力，可用于對蛋白類藥物進行短期控釋。王靖淳等[10]以甘蔗渣為主要原料，對其進行處理后得到純度較高的蔗渣纖維素（SBC），并以SBC和CMC為基體制得SBC/CMC水凝膠。他們將SBC/CMC水凝膠作為第一聚合物網(wǎng)絡(luò)，并在此基礎(chǔ)上以N-異丙基丙烯酰胺為單體、以N,N'-亞甲基雙丙烯酰胺（MBA）為交聯(lián)劑、以過硫酸銨為引發(fā)劑，采用互穿網(wǎng)絡(luò)聚合物技術(shù)形成第二聚合物網(wǎng)絡(luò)，制得具有互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的水凝膠，之后在體外實驗中以BSA為模型藥物證實了SBC/CMC水凝膠具備良好的藥物緩釋性能。

2 將兩親性嵌段共聚物水凝膠作為藥物緩釋載體的研究

兩親性嵌段共聚物在水中可通過自組裝的方式形成聚合物膠束（一種熱力學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的膠體溶液）。在水溶液中，聚合物膠束的疏水性和親水性可發(fā)生部分分離，能通過自組裝的方式形成球形核-殼結(jié)構(gòu)[11]。兩親性嵌段共聚物水凝膠中的聚合膠束可增加藥物的溶解性，同時能在37℃左右的環(huán)境中發(fā)生凝膠轉(zhuǎn)變。兩親性嵌段共聚物水凝膠是一種溫敏性智能水凝膠，具有良好的生物相容性，非常適合作為藥物緩釋系統(tǒng)的載體。李長娥[12]通過開環(huán)聚合反應(yīng)合成了PLGA-PEG-PLGA三嵌段的溫敏水凝膠，并將其作為載體負載分子靶向藥物索拉非尼、具有放療增敏和抗腫瘤活性的納米硒粒子及肝癌介入栓塞劑超液化碘油，合成了新的 Gel-SOR-LUF-SeNPs水凝膠-靶向藥物緩釋體系，之后在裸鼠荷瘤實驗中證實了該藥物緩釋體系具有良好的藥物緩釋性能及抗腫瘤活性。彭蔚等[13]用PTMAc-PEGPTMAc三嵌段（PPP）水凝膠負載吡非尼酮（PFD），研究其對人眼Tenon's囊成纖維細胞（HTF）增殖的抑制作用，結(jié)果致證實，PPP水凝膠具有良好的藥物緩釋效應(yīng)，載吡非尼酮的水凝膠能有效地抑制HTF的增殖，其藥效持續(xù)的時間長于含等量藥物的藥液。林文婷[14]合成了PLGAPEG-PLGA三嵌段聚合物水凝膠，并用該水凝膠負載兩性霉素（AMB）對腦膜炎大鼠進行治療，結(jié)果證實，該水凝膠具有良好的藥物緩釋性能。張文婧[15]通過低溫攪拌法制備出PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，并用其負載含有布比卡因的PLGA微球（MS/BUP），組成復(fù)合藥物緩釋系統(tǒng)（Gel-MS/BUP），之后在大鼠的坐骨神經(jīng)阻滯模型中證實了Gel-MS/BUP具有良好的藥物緩釋性能及鎮(zhèn)痛作用。

3 將自愈合水凝膠作為藥物緩釋載體的研究

加工方便、原料低廉的高分子合成材料進入到人類的日常生活中已有數(shù)十年的歷史。隨著科技的不斷發(fā)展，人們希望塑料、橡膠等高分子材料能進化出“智能”，像動物皮膚一樣在受傷后可自我修復(fù)愈合，并能自發(fā)地對抗老化及使用耗損等，從而延長其使用壽命、降低其維護成本。近年來，由具有自我修復(fù)能力的高分子材料制成的水凝膠在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究日益升溫。陳雪鋆等[16]設(shè)計了一種新型的磁性明膠微球（MGMs），用于封裝包裹5-氟尿嘧啶（5-Fu），并利用水溶性羧乙基殼聚糖（CEC）和氧化海藻酸鹽（OAlg）進行交聯(lián)制備出的水凝膠對封裝有5-Fu的磁性明膠微球進行負載，之后在一系列的體外實驗中證實了該水凝膠具有良好的自愈性、磁性及藥物緩釋性能。該水凝膠在被用作藥物載體時能夠在外部磁場的引導(dǎo)下快速、準確地到達靶位點，實現(xiàn)藥物的定向緩釋。吳孝天[17]對MBA和N-氨基乙基哌嗪（AEPZ）進行邁克爾加成聚合反應(yīng)，得到了超支化聚酰胺-胺（HPAMAMA-1）與氧化后海藻酸鈉（OALG），并通過動態(tài)的共價鍵（酰腙鍵）和動態(tài)的非共價鍵（靜電力和氫鍵）使HPAMAMA-1與OALG相合，制備出一種具有自我修復(fù)能力、對pH敏感、可降解、溶脹性好及具備良好的熒光性和可注射性的水凝膠，并用該水凝膠負載5-Fu進行了體外藥物釋放實驗，結(jié)果顯示，該水凝膠具有良好的藥物緩釋性能。不同于一般的物理結(jié)合藥物，基于MBA+CBA體系的HPAMAMA-1水凝膠在與抗癌藥物實現(xiàn)化學(xué)結(jié)合后，在大分子被生物體完全降解之前，藥物會始終停留在生物體內(nèi)，可延長藥物在生物體內(nèi)循環(huán)的時間，進而可降低用藥量，減少藥物的毒副作用。

4 將波聚合水凝膠作為藥物緩釋載體的研究

波聚合技術(shù)是在高溫燃燒合成技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種聚合物制備技術(shù)。該技術(shù)可通過局部反應(yīng)區(qū)域的自蔓延將單體轉(zhuǎn)化為聚合物。以放熱自由基聚合反應(yīng)為例，將含有單體和引發(fā)劑的混合物裝入試管型反應(yīng)器內(nèi)，在反應(yīng)器的任意一端進行加熱，使引發(fā)劑受熱分解，引發(fā)劑分解產(chǎn)生的自由基可促使單體發(fā)生聚合反應(yīng)，放出聚合熱，聚合熱向低溫原料內(nèi)擴散，可在試管型反應(yīng)器內(nèi)形成狹窄的反應(yīng)區(qū)域。這一反應(yīng)區(qū)域在撤離熱源后能自發(fā)地向前蔓延，像波浪一樣向未發(fā)生反應(yīng)的區(qū)域傳播，繼續(xù)引起聚合反應(yīng)，形成循環(huán)[18]。與用常規(guī)的方法制備水凝膠相比，用波聚合技術(shù)制備水凝膠具有合成反應(yīng)的時間較短、操作過程簡單、轉(zhuǎn)化率高及能耗低等優(yōu)點。柴樂等[19]采用油包水相溶液制備出負載β-甘油磷酸鈉的明膠/殼聚糖水凝膠微球，并將其與誘導(dǎo)多能性干細胞（induced pluripotent stem cells，IPS）所得的間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）復(fù)合，種植至羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）/二氧化鋯（zirconium dioxide，ZrO2）生物多孔泡沫陶瓷材料上，構(gòu)建出緩釋系統(tǒng)共培養(yǎng)體系，避免了經(jīng)靜脈注射β-甘油磷酸鈉可能引起的爆發(fā)效應(yīng)，且顯著提高了β-甘油磷酸鈉的促成骨能力。王曉琳[20]以波聚合的方法制備出以低共熔溶劑為致孔劑、以胸腺五肽為模板、以N-異丙基丙烯酰胺和丙烯酸為功能單體、以MBA為交聯(lián)劑的分子印跡水凝膠〔其中模板量為0.48 mmol/L，交聯(lián)度為1.4%，氯化膽堿（ChCl）和乙二醇（EG）的摩爾比為 1:7〕，并用該水凝膠負載胸腺五肽（TP-5）在雄性Wistar大鼠的體內(nèi)進行了藥代動力學(xué)實驗。實驗結(jié)果證實，與用其他材料制成的水凝膠相比，使用該載藥水凝膠可大大延長藥物作用的時間，大幅度地提高藥物的相對生物利用度。袁柳[21]對醛基化海藻酸鈉（ASA）進行進一步的改性，形成酯化醛基海藻酸鈉（AMSA）與氨基化明膠，并對AMSA與氨基化明膠進行光引發(fā)交聯(lián)，形成力學(xué)性能更好的AMSA/AG雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠。之后，將載藥的聚氨酯微球包埋入該水凝膠中，使其成為一種微球復(fù)合水凝膠仿生支架，并用該仿生支架對新西蘭兔軟骨缺損模型進行了動物實驗，結(jié)果證實，該水凝膠具備良好的藥物緩釋性能。

5 結(jié)語

目前，全球范圍內(nèi)藥物制劑的研究正向著“三效”（高效、速效、長效）、“三小”（毒性小、副作用小、劑量?。┘啊拔宸奖恪保ㄉa(chǎn)方便、運輸方便、貯存方便、攜帶方便和服用方便）的方向發(fā)展，而水凝膠作為一種新型的藥物緩釋載體，具有智能化、藥物利用度高及安全方便等優(yōu)點，在藥物控釋領(lǐng)域發(fā)揮著越來越重要的作用[22]。利用不同反應(yīng)類型及對單體進行改性修飾后合成的水凝膠（如席夫堿反應(yīng)水凝膠、兩親性嵌段共聚物水凝膠、自愈合水凝膠等）在藥物的定向釋放、麻醉、抗癌、促進骨愈合等方面各具優(yōu)勢。但水凝膠作為藥物緩釋載體也存在一定的不足之處，如水凝膠在人體內(nèi)釋放試驗中出現(xiàn)的藥物突釋現(xiàn)象、易降解難儲存、部分水凝膠的制備過程復(fù)雜等，使其難以大范圍地應(yīng)用到臨床工作中。相信未來隨著醫(yī)學(xué)和科技的發(fā)展，水凝膠作為藥物緩釋載體能開拓出更廣闊的天地。