李雙蓮，殷小龍

(南昌大學第二附屬醫(yī)院兒童眼科，南昌 330006)

近視(myopia)是指在調(diào)節(jié)放松狀態(tài)下,平行光線經(jīng)眼的屈光系統(tǒng)后聚焦點落在視網(wǎng)膜之前的屈光狀態(tài)。近視是當今世界發(fā)病率最高的屈光問題，流行病學數(shù)據(jù)顯示，全世界約有14.5億人患有近視，發(fā)病率高達22%，據(jù)估計到21世紀中期，全球近視患病率將上升至49.7%[1]，其中尤以東亞及東南亞地區(qū)最高，包括中國大陸、香港、新加坡、韓國等[2-3]。我國調(diào)查數(shù)據(jù)顯示2018年兒童青少年總體近視率為53.6%，其中6歲兒童14.5%，小學36.0%，初中71.6%，高中81.0%[4]。近視的發(fā)病機制主要有以下幾種假說：調(diào)節(jié)緊張學說、視網(wǎng)膜周邊離焦學說及形覺剝奪學說等[5-6]。近視一旦發(fā)生即不可逆轉(zhuǎn)，兒童青少年處于發(fā)育階段，隨著年齡增長，眼球過度拉長導致視網(wǎng)膜、視神經(jīng)發(fā)生病理性改變，出現(xiàn)近視性黃斑變性、黃斑脈絡膜新生血管、視網(wǎng)膜變性與脫離、白內(nèi)障、青光眼等一系列并發(fā)癥[7]，嚴重者可致盲，且年齡越小，成年后越容易發(fā)展為高度近視[8]。近視不僅影響兒童青少年的身心健康，病理性近視導致的嚴重并發(fā)癥也增加家庭、社會的負擔。目前，國際公認能有效延緩兒童青少年近視進展的方法主要有角膜塑形鏡、周邊離焦設計的隱形眼鏡、戶外活動及阿托品滴眼液，其中阿托品滴眼液被認為是最有效的。

阿托品為非選擇性毒蕈堿類乙酰膽堿(M)受體拮抗劑，在眼科臨床上多用于散瞳和睫狀肌麻痹，其用于控制近視可追溯至20世紀70年代[9]。有研究[10-11]顯示，M受體分為M1、M2、M3、M4 四種亞型，其中M3亞型主要參與瞳孔散大和調(diào)節(jié)下降，M1和M4亞型主要參與抑制近視發(fā)展。近年大量研究[12-19]均證實不同含量的阿托品滴眼液能有效延緩兒童青少年近視進展，且近視控制的有效性與含量相關，含量越高近視控制效果越好。然而局部使用阿托品滴眼液后導致瞳孔散大和調(diào)節(jié)麻痹，出現(xiàn)畏光、近視模糊等不良反應，也可能導致眼壓升高、視網(wǎng)膜光損害及干眼等。阿托品滴眼液用于延緩兒童青少年近視進展相關的眼部不良反應綜述如下。

1 阿托品滴眼液對瞳孔直徑的影響

阿托品作用于瞳孔括約肌使其麻痹，瞳孔直徑增大，進入眼內(nèi)的光線增多，引起畏光、炫光等癥狀，且這些癥狀的發(fā)生與阿托品的含量呈正相關。CHIA等[15]運用隨機雙盲研究評估使用2年0.5%、0.1%、0.01%阿托品滴眼液患兒的瞳孔變化，結(jié)果顯示，在停藥時0.1%、0.5%阿托品組的間視、明視瞳孔均比0.01%阿托品組大(P<0.05)，而0.01%阿托品滴眼液對瞳孔直徑的影響微弱。鐘梅等[20]對比139例6～14歲近視兒童使用質(zhì)量分數(shù)0.01%、0.02%阿托品滴眼液不同時間點的瞳孔直徑變化，發(fā)現(xiàn)0.01%、0.02%阿托品組在用藥4、8、12個月后的瞳孔直徑均高于基線水平(P<0.05)，2組用藥12個月后瞳孔直徑較基線水平分別增加0.75、0.84 mm。HAKAN等[21]觀察14例年齡(28.4±5.8)歲的成年人應用0.01%、0.005%、0.001%阿托品滴眼液的短期影響，結(jié)果顯示0.01%阿托品組12 h后瞳孔直徑在黑暗、中等亮度光照條件下均明顯散大，分別為(4.9±0.9)、(6.1±0.7)mm；24 h后瞳孔部分恢復，但與基線水平比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明0.01%阿托品對瞳孔大小有明顯的短期影響。COOPER等[22]指出，局部使用不同質(zhì)量分數(shù)的阿托品滴眼液后，瞳孔呈現(xiàn)不同程度的散大，且部分受試者出現(xiàn)畏光、炫光等不適，而這些癥狀的發(fā)生存在個體差異，與年齡、近視屈光度等因素無相關性。此外，有研究[23]表明，使用阿托品滴眼液一段時間后瞳孔直徑可維持相對穩(wěn)定，畏光等癥狀的發(fā)生逐漸減少，推測可能是隨用藥時間的延長機體出現(xiàn)藥物代償或耐受。

2 阿托品滴眼液對睫狀肌的影響

阿托品可選擇性地阻斷膽堿能神經(jīng)對睫狀肌的支配作用，造成暫時調(diào)節(jié)麻痹，而長期使用阿托品滴眼液可能會造成調(diào)節(jié)力不足、調(diào)節(jié)幅度下降。YAM等[19]通過前瞻性隨機雙盲試驗，觀察438例4～12歲的近視兒童使用為期1年的0.05%、0.025%、0.01%阿托品滴眼液的不良反應，結(jié)果顯示，阿托品治療組調(diào)節(jié)幅度的下降與含量相關，含量越高調(diào)節(jié)幅度下降越大，其中0.025%、0.01%阿托品組調(diào)節(jié)幅度變化量分別為-1.61D、-0.26D。鐘梅等[20]觀察6～14歲近視兒童使用0.01%和0.02%阿托品滴眼液眼部調(diào)節(jié)幅度的改變，隨訪4、8和12個月時發(fā)現(xiàn)2組調(diào)節(jié)幅度均較用藥前下降(P<0.05)，且調(diào)節(jié)幅度呈先下降再輕微回升的變化；12個月后2組調(diào)節(jié)幅度較用藥前降低分別為-1.25 D和-1.12 D。而調(diào)節(jié)幅度呈現(xiàn)不同程度的下降的可能原因為：1)研究對象年齡大小不等：有學者指出，年齡越大，使用阿托品后調(diào)節(jié)幅度的下降量越大[24]；2)測量調(diào)節(jié)幅度的方法不一；3)各研究觀察時間段和時間點不同；4)研究對象存在種族差異，阿托品不良反應的發(fā)生與虹膜中黑色素含量密切相關[25]。

3 阿托品滴眼液對房角、眼壓的影響

阿托品引起眼壓增高的機制有以下幾種觀點：1)局部點用阿托品滴眼液后，瞳孔散大、虹膜退向周邊，使虹膜根部增厚、房角空間相對變窄，可阻礙房水外流而引起眼內(nèi)壓升高；2)有研究[26]表明，瞳孔中等程度散大(3.5～6.0 mm)容易加重瞳孔阻滯，此時若未及時解除阻滯，可導致虹膜周邊松弛并貼近小梁網(wǎng)，從而堵塞前房角，使得房水流出率下降出現(xiàn)眼壓升高；3)阿托品作用于睫狀肌使其麻痹，晶狀體懸韌帶松弛，虹膜隔前移、周邊前房變淺，房水流入鞏膜靜脈竇受阻，可能出現(xiàn)眼壓升高。

國內(nèi)外大量的臨床研究未見使用阿托品滴眼液后眼壓升高的報道。WU等[27]對621名6～15歲近視兒童進行為期3年的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，阿托品治療組與未使用阿托品滴眼液治療的對照組眼壓比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且阿托品滴眼液治療的累積劑量和持續(xù)時間與眼壓升高無相關性。LEE等[28]采用前瞻性研究，隨訪臺灣學齡兒童使用0.25%、0.125%阿托品滴眼液的眼壓變化情況，結(jié)果顯示1年后阿托品0.25%、0.125%組與未使用阿托品滴眼液治療的對照組3組間眼壓比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。符愛存等[29]觀察中國大陸近視兒童配戴單焦點框架眼鏡聯(lián)合應用0.01%硫酸阿托品滴眼液(試驗組)4個月的眼壓變化，結(jié)果顯示隨訪期間試驗組均未出現(xiàn)高眼壓的病例，且用藥前后的眼壓分別與僅配戴單焦點框架眼鏡的對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

YONG等[30]在臨床中發(fā)現(xiàn)，部分人群存在虹膜膨隆、高褶或周邊房角較窄等解剖結(jié)構(gòu)異常，或高度近視人群中少數(shù)有眼前段擁擠或瞳孔阻滯等解剖改變，提示在使用阿托品滴眼液后可使前房角堵塞甚至關閉，眼壓明顯升高而誘發(fā)急性閉角型青光眼。因此受試者用藥前應進行眼壓、房角等檢查，對于上述類型的患者應慎用阿托品滴眼液，此外，在使用阿托品滴眼液過程中應密切監(jiān)測眼壓變化，如發(fā)現(xiàn)有眼壓升高的情況應及時停藥。

4 阿托品滴眼液對視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的影響

使用阿托品滴眼液后瞳孔散大，視網(wǎng)膜及黃斑接受到更多的光線，理論上可能會對視網(wǎng)膜和視神經(jīng)產(chǎn)生光損害。視覺電生理和視覺誘發(fā)電位是反映視網(wǎng)膜和視神經(jīng)功能的客觀指標。宋前方[31]觀察7～13歲近視青少年局部點用0.5%阿托品滴眼液(受試組)后的視覺電生理和視覺誘發(fā)電位變化情況，結(jié)果顯示，受試組患者與同齡且近視屈光度相同的未治療組患者所有波形的潛伏期及振幅均值差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示使用阿托品滴眼液不會引起視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的中毒或光損傷，但建議用藥期間應至少每半年檢測一次視覺電生理。CHIA等[32]對35名近視兒童使用阿托品滴眼液跟蹤隨訪，分別于用藥前和用藥后24、32個月檢測全視野視網(wǎng)膜電圖，結(jié)果顯示，近視兒童的視網(wǎng)膜敏感性與非近視兒童比較有所下降，其原因是由于隨著年齡增長和近視度數(shù)增加視錐細胞功能出現(xiàn)下降，并不是阿托品所致。以上研究提示局部使用阿托品滴眼液對視網(wǎng)膜和視神經(jīng)是安全的，但其長期影響仍需進一步研究。

5 阿托品滴眼液的過敏反應

使用阿托品后可發(fā)生局部過敏反應，特別在高含量(1%、0.5%)情況下更易發(fā)生，其主要包括過敏性結(jié)膜炎、瞼緣炎、眼瞼水腫和皮炎等。同時藥物可通過鼻淚管吸收，部分用藥者出現(xiàn)嚴重的全身不良反應，尤其是年幼兒童[33]。SHIH等[34]主張，應用低含量0.01%阿托品滴眼液鮮有過敏病例出現(xiàn)。因此在用藥前應詳細詢問患兒過敏史，用藥期間應注意觀察，若出現(xiàn)過敏需立即停藥。

6 阿托品滴眼液對眼表的影響

抗膽堿能藥物可抑制腺體分泌，使水樣液層和黏蛋白層分泌受影響[35]。聶莉等[36]研究發(fā)現(xiàn)，長期局部點用阿托品滴眼液(超過24個月)，可能會對受試者的淚膜造成一定程度的影響，出現(xiàn)干眼等癥狀，但其具體的機制有待研究。

7 結(jié)語與展望

近視高發(fā)病率成為一個亟待解決的問題。0.01%阿托品滴眼液控制兒童青少年近視的療效肯定，且眼部不良反應的發(fā)生較少、安全性較高，但其作用機制尚未明確。影響眼球屈光狀態(tài)的屈光參數(shù)最重要的是眼軸長度、角膜曲率和前房深度，隨眼軸增長角膜曲率發(fā)生協(xié)同變化、前房深度加深[37]，阿托品滴眼液能有效延緩眼軸增長，因此進一步可觀察使用阿托品滴眼液對角膜曲率及前房深度的影響。由于阿托品滴眼液長期使用的安全性未知且部分不良反應尚未明確，故后續(xù)需長期、大量的動物及臨床實驗進一步探討及證實。