黃鈺晶

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院，廣西 南寧 530199）

原發(fā)性肝癌（Primary liver cancer，PLC）是我國最為常見的惡性腫瘤之一。該病主要的病理類型包括肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC，簡稱肝癌）、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和混合型肝細(xì)胞-肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌等，其中以HCC最為常見。有調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在PLC患者中，約有90%以上的患者為HCC患者[1]。HCC的發(fā)病率居于我國惡性腫瘤發(fā)病率的第4位，其致死率居于惡性腫瘤致死率的第2位[2]。早期HCC無典型的臨床特征，大部分的患者在就診時病情已至晚期。僅有約20%的晚期HCC患者具備進(jìn)行手術(shù)治療的指征，且其5年生存率較低[3]。門靜脈癌栓（Portal vein tumor thrombus，PVTT）是晚期HCC最常見的并發(fā)癥。Zhang Z M等[4]的報道顯示，晚期HCC患者PVTT的發(fā)生率高達(dá)44%～62.2%。HCC合并PVTT患者可在短時間內(nèi)出現(xiàn)病情惡化（如癌細(xì)胞向肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移、發(fā)生門靜脈高壓、黃疸、腹水及上消化道出血等）的現(xiàn)象，其中位生存期僅約2.7個月[5]。PVTT的發(fā)生也是導(dǎo)致晚期HCC患者預(yù)后差的重要原因之一。PVTT的形成是多因素共同參與、存在多環(huán)節(jié)、多階段的復(fù)雜過程，其致病因素主要包括以下幾種：1）腫瘤的增生與分化。2）腫瘤細(xì)胞脫落且黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞、侵犯血管及基底膜，并逃避宿主的免疫攻擊。3）癌栓發(fā)生鑄型生長。4）患者機(jī)體的免疫功能及血流動力學(xué)指標(biāo)發(fā)生改變[6]。程氏分型法按照PVTT侵犯門靜脈的范圍將其分為五種類型[7-8]。其中，Ⅰ0型PVTT是指術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢查確診的門靜脈微癌栓。Ⅰ型PVTT是指累及肝葉或肝段門靜脈分支的PVTT。Ⅱ型PVTT是指累及門靜脈左支或右支的PVTT。Ⅲ型PVTT是指累及門靜脈主干的PVTT。Ⅳ型PVTT是指累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈的PVTT。臨床上需結(jié)合HCC合并PVTT患者的具體病情及其PVTT的分型選擇適當(dāng)?shù)姆椒▽ζ溥M(jìn)行治療，以期最大程度地改善其預(yù)后。本文對HCC合并PVTT的治療方法及研究進(jìn)展綜述如下。

1 進(jìn)行手術(shù)治療

目前，臨床上主張采用以手術(shù)為主的綜合療法對HCC合并PVTT患者進(jìn)行治療[9]。對HCC合并PVTT患者進(jìn)行手術(shù)治療的適應(yīng)證為：1）其病灶屬于局限病灶，且對其病灶進(jìn)行影像學(xué)評估的結(jié)果為可切除病灶。2）其癌細(xì)胞未發(fā)生廣泛的肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移。3）其美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分為0～1分。4）其Child-pugh肝功能分級為 A級或B級。5）其PVTT的程氏分型為Ⅰ～Ⅲ型。對于PVTT的程氏分型為Ⅳ型的患者或Child-pugh肝功能分級為C級的患者，大多數(shù)的研究人員都不主張對其進(jìn)行手術(shù)治療[10]。

通過精確地評估HCC合并PVTT患者肝臟儲備功能的狀態(tài)，臨床醫(yī)師可篩選出適合進(jìn)行手術(shù)治療的患者，還可通過術(shù)前對其病灶進(jìn)行影像學(xué)定位及為其進(jìn)行手術(shù)規(guī)劃在術(shù)中徹底清除其病灶，最大限度地保留其剩余的肝臟組織，保存其肝功能，降低其術(shù)后肝衰竭的發(fā)生率[11]。Yamaoka Y等[12]總結(jié)了治療HCC合并PVTT的五種手術(shù)方式，具體包括：1）進(jìn)行半肝切除術(shù)，即一次性手術(shù)切除患者的原發(fā)病灶和癌栓。2）進(jìn)行氣囊導(dǎo)管取栓術(shù)。3）進(jìn)行全肝血流阻斷術(shù)及門靜脈開窗取栓術(shù)。4）先切除患者門靜脈癌栓所在的門靜脈段，然后對其進(jìn)行門靜脈端-端吻合術(shù)。5）先切除患者門靜脈癌栓所在的門靜脈段，然后對其進(jìn)行自體靜脈搭橋術(shù)。2016年版的HCC合并PVTT多學(xué)科診治中國專家共識指出，對于程氏分型為Ⅰ型和Ⅱ型的HCC合并PVTT患者，可首選手術(shù)切除的方法對其進(jìn)行治療，即采用手術(shù)的方式切除其肝葉或半肝，同時切除被PVTT累及的門靜脈段。該方法不僅可降低患者門靜脈的壓力，還可改善其肝功能及預(yù)后。對于程氏分型為Ⅲ型的HCC合并PVTT患者，臨床上可視其具體情況選擇以手術(shù)為主的聯(lián)合療法對其進(jìn)行治療，或在對其進(jìn)行聯(lián)合治療后，依據(jù)其程氏分型是否下降再對其進(jìn)行手術(shù)切除治療[13]。

雖然進(jìn)行手術(shù)切除可部分改善HCC合并PVTT患者的預(yù)后，但術(shù)后其癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移、其病情復(fù)發(fā)仍是不可忽視的問題。有研究表明，約有56.9% 的HCC合并PVTT患者，其病情在進(jìn)行手術(shù)后會復(fù)發(fā)，其肝內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)78.6%[14]。因此，以手術(shù)為主、聯(lián)合術(shù)前或術(shù)后輔助治療的綜合療法應(yīng)作為當(dāng)前臨床上治療HCC合并PVTT的首選療法。Kamiyama T[15]等對15例HCC合并PVTT患者先進(jìn)行放療、再進(jìn)行手術(shù)治療，其研究結(jié)果顯示，這15例患者的1年、3年和5年生存率分別為 86.2%、43.5%和34.8%。在這15例患者中，有83.3%的患者進(jìn)行術(shù)后病理檢查的結(jié)果為癌栓全部壞死。Ye JZ[16]等的研究結(jié)果顯示，用手術(shù)聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療HCC合并PVTT可將患者的生存期增加至15.1個月，治療后患者的1年、2年和3年生存率分別為28%、20%和15%。

2 進(jìn)行TACE治療

TACE是臨床上對無法經(jīng)手術(shù)切除原發(fā)病灶的HCC合并PVTT患者進(jìn)行治療的首選方法之一。目前，該方法仍是臨床上對程氏分型為Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型（部分）HCC合并PVTT患者進(jìn)行治療的主要方法。程氏分型為Ⅳ型的HCC合并PVTT是進(jìn)行TACE的相對禁忌證。TACE可通過導(dǎo)管超選肝動脈及腫瘤的供血動脈，將順鉑及5-Fu等化療藥物注入腫瘤內(nèi)，從而可提高腫瘤內(nèi)藥物的濃度，減輕患者發(fā)生化療不良反應(yīng)的程度，并可栓塞腫瘤主要的供血血管，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生缺血性壞死。

有研究報道指出，施行TACE可延緩HCC的進(jìn)展和PVTT的復(fù)發(fā)，還可延長患者的生存時間[17-18]。對HCC合并PVTT患者進(jìn)行TACE治療后，其生存期可延長至12～34個月[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，對程氏分型為Ⅲ型的HCC合并PVTT患者進(jìn)行TACE聯(lián)合放療后，其中位生存期可達(dá)8.9個月[20]。有報道指出，對HCC合并PVTT患者進(jìn)行TACE聯(lián)合I125植入治療后，其中位生存期可達(dá)（28.0±2.4）個月，明顯長于單純進(jìn)行TACE治療患者的中位生存期〔（8.7±0.4）個月〕[21]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，順應(yīng)性更好的微導(dǎo)管技術(shù)和超微導(dǎo)管技術(shù)在臨床上得到應(yīng)用。這些技術(shù)的出現(xiàn)為更好地進(jìn)行肝動脈超選提供了條件。同時，一些新型栓塞劑的應(yīng)用也提高了進(jìn)行肝動脈栓塞治療的效果。有報道指出，用（90）Y-玻璃微球或樹脂微球?qū)CC合并PVTT患者進(jìn)行治療后，其中位生存期為9.7個月。其中，肝功能分級為A級和B級的患者，其中位生存期分別為12.1個月、6.1個月[22]。

3 進(jìn)行放射治療

進(jìn)行放射治療的作用機(jī)制為：利用X射線使細(xì)胞核的DNA鏈發(fā)生斷裂，從而達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖分裂、殺滅癌細(xì)胞的目的。目前，臨床上應(yīng)用較多的放療方法為三維適形放療（3D-CRT）。對于不能切除原發(fā)病灶、程氏分型為Ⅰ型～Ⅲ型、肝功能分級為A級或B級的HCC合并PTVV患者，均可采用該方法對其進(jìn)行治療。

有研究表明，放療比索拉菲尼靶向療法更適用于不能進(jìn)行手術(shù)切除的HCC合并PVTT患者[23]。對HCC合并PVTT患者進(jìn)行放療的有效率為39%，其病情的完全緩解率為9.7%[24]。Bae BK等[25]對47例HCC合并PVTT患者進(jìn)行3D-CRT后，其中位生存期為8個月，其1年生存率為15%，其病情的部分緩解率為40%。其中，有51%患者的病情穩(wěn)定，有9%患者的病情進(jìn)展。另外，我國的肝癌患者多合并有肝硬化，其肝功能較弱。在對我國的HCC合并PVTT患者進(jìn)行治療時，其肝功能的分級若為A級，則其肝臟的耐受劑量為23 Gy；其肝功能的分級若為B級，則其肝臟的耐受劑量為6 Gy[26]。

4 用分子靶向藥物進(jìn)行治療

由于HCC細(xì)胞對化療藥物不敏感，且化療藥物具有較大的毒副作用，故臨床上一般不采用全身化療的方式對HCC合并PVTT患者進(jìn)行治療。近年來，用分子靶向藥物治療HCC合并PVTT成為臨床上研究的熱點。對于不具備手術(shù)切除適應(yīng)證的晚期HCC患者，美國肝病研究協(xié)會和歐洲肝臟研究協(xié)會首選索拉菲尼對其進(jìn)行治療[27]。Ye HH等[28]對15例HCC合并PVTT患者采用索拉菲尼進(jìn)行治療后，其中位生存期為5.54個月，其3個月、6個月、1年和2年生存率分別為50.9%、29.5%、0%、0%。Pan T等[29]采用TACE聯(lián)合索拉菲尼對HCC聯(lián)合PVTT患者進(jìn)行治療后，其中位生存期為13個月，其6個月和1年生存率分別為87.7%和53.6%。Li WW等[30]采用I125放射粒子植入術(shù)聯(lián)合索拉菲尼對53例HCC合并PVTT患者進(jìn)行治療后，其中位生存期延長至14.8個月，明顯長于單純采用I125放射粒子植入術(shù)進(jìn)行治療的該病患者的中位生存期（12.1個月）。關(guān)于用索拉菲尼治療失敗的患者可采用哪些二線靶向藥物進(jìn)行治療，臨床上尚無定論。二線靶向藥物的代表藥物有瑞戈非尼、雷莫蘆單抗及卡博替尼等。有研究報道指出，用瑞戈非尼對HCC合并PVTT患者進(jìn)行治療后，其中位生存時間為10.6個月，其病情的控制率為65.2%[31]。

5 進(jìn)行局部治療

目前，臨床上對HCC合并PVTT進(jìn)行局部治療的方法主要包括射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）術(shù)、激光消融（laser ablation，LA）術(shù)和經(jīng)皮肝臟穿刺無水酒精注射（percutaneous ethanol injection，PEI）術(shù)等。其中，以RFA術(shù)在臨床上最為常用。用RFA術(shù)治療HCC合并PVTT的機(jī)制為：利用電磁波產(chǎn)生的熱效應(yīng)，使癌細(xì)胞發(fā)生固縮和壞死。Kai L等[32]采用RFA術(shù)對HCC合并PVTT患者進(jìn)行治療后，其1年、2年和3年生存率分別為82%、69.3%和30.7%，其中位生存期為27.1個月。Zheng等[33]采用RFA術(shù)聯(lián)合TACE對134例HCC合并PVTT患者進(jìn)行治療后，其中位生存期為29.5個月，其1年生存率為63%，其3年生存率為40%，其5年生存率為23%。

用LA術(shù)治療HCC合并PVTT的機(jī)制為：在超聲引導(dǎo)下將光纖置入癌栓，并釋放激光，使癌栓被爆破，并發(fā)生氣化，最終形成一個凝固性的壞死帶[34]。Lu ZH等[35]采用LA術(shù)對108例HCC合并PVTT患者進(jìn)行治療后，其1年、2年和3年生存率分別為55.56%、53.58%和22.38%。Sun B等[36]分別采用LA術(shù)聯(lián)合絲裂霉素和氟尿嘧啶、放療法對兩組HCC合并PVTT患者進(jìn)行治療，其研究結(jié)果顯示，采用LA術(shù)聯(lián)合絲裂霉素和氟尿嘧啶進(jìn)行治療的患者其病情的緩解率（61.9%）明顯高于采用放療法進(jìn)行治療的患者病情的緩解率（31.8%），P＜0.05。

用PEI術(shù)治療HCC合并PVTT的機(jī)制為：在B超或CT的引導(dǎo)下，用細(xì)針將無水乙醇注入癌栓內(nèi)，使癌細(xì)胞發(fā)生脫水、變性和壞死，使供養(yǎng)癌栓的血管被破壞，從而達(dá)到加速癌栓發(fā)生缺血性壞死的目的[10]。Yantamoto K等[37]采用TACE聯(lián)合PEI術(shù)對HCC合并PVTT患者進(jìn)行治療后，其癌栓的壞死率高達(dá)90%。不過，有專家認(rèn)為，對HCC合并PVTT患者進(jìn)行局部消融治療雖可減輕其腫瘤的負(fù)荷，促進(jìn)其門靜脈血流的再通，但該療法易損傷其門靜脈的血管壁和膽管，且其PVTT病情的短期復(fù)發(fā)率較高，故臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎使用該療法對該病患者進(jìn)行治療。

6 小結(jié)

目前，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界對于如何有效地治療HCC合并PVTT尚存在爭議，且缺乏統(tǒng)一的治療方法和規(guī)范。已有的研究結(jié)果證實，采用任何單一的方法治療HCC合并PVTT都難以取得令人滿意的效果。只有將多學(xué)科、多種治療手段進(jìn)行個性化的結(jié)合，才可延長該病患者的生存時間，改善其生存質(zhì)量。另外，加強對HCC合并PVTT的基礎(chǔ)研究，提供更多有效的治療靶點，也有利于提高該病的整體治療效果。