王偉，謝宵靚，燕迪迪

0 引言

肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，居癌癥相關死亡病因的首位，世界上確診的肺癌例數(shù)超過160萬/年，嚴重威脅著人們的生命安全[1]。由于發(fā)病初期無明顯癥狀，超過50%的患者首次確診即已進入晚期，喪失手術機會，5年生存率不足20%[2-3]。非小細胞肺癌在臨床治療方法主要有手術、放化療、靶向和免疫治療等[4]。對于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）及ALK、ROS1基因突變陽性的患者，分子靶向藥物治療能顯著改善患者預后[5-7]。對于基因突變陰性的患者無法從靶向藥物中獲益，只能采用含鉑雙藥方案化療，中位無進展生存期（median progressfree survival,mPFS）僅4～5月[8]。同時靶向藥物在應用一段時間，都不可避免地出現(xiàn)耐藥，這是目前肺癌治療中亟待解決的問題，因此需要新的靶向藥物支持肺癌的治療[9]。腫瘤血管生成與腫瘤生長、增殖、進展和轉移密切相關；腫瘤中的新生血管為腫瘤組織提供必要的氧氣、各種因素和營養(yǎng)，促進腫瘤細胞不斷擴增[10-11]。既往實驗表明化療藥物聯(lián)合抗血管生成藥物（阿帕替尼）可顯著延長非小細胞肺癌患者的mPFS，且不良反應可控[12-14]。安羅替尼是一種新型的、多靶點的抗血管生成藥物，隨著臨床上的廣泛應用，尋找合適的療效預測標志物及篩選敏感人群成為亟待解決的問題。本研究旨在探討安羅替尼三線治療非小細胞肺癌的臨床療效以及尋找可能的療效預測因素。

1 資料與方法

1.1 病例選擇及一般資料

回顧性分析2018年6月—2019年8月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院接受安羅替尼治療的83例晚期非小細胞肺癌患者的臨床資料。納入標準：（1）診斷年齡30～84歲；（2）經(jīng)病理或細胞學確診為非小細胞肺癌；（3）既往接受過二線化療方案后進展；（4）至少有一個實體腫瘤反應評估標準定義的可測量的病灶；（5）東部合作腫瘤學組表現(xiàn)狀況（ECOG）評分為0～2；（6）足夠的主要器官功能儲備。排除標準：有控制不良的高血壓、有出血傾向或缺血性心血管疾病、嚴重的肝腎功能不全。所有患者至少接受一個周期的安羅替尼治療，并隨訪至2019年8月10日，對其療效進行評估，直至病情進展、死亡或出現(xiàn)不可耐受的不良反應。本研究經(jīng)鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

所有患者均口服安羅替尼（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20180004），起始劑量根據(jù)患者具體情況由醫(yī)師指導12、10或8 mg，連續(xù)服用14 d，21 d為一個療程。服用過程中患者如果出現(xiàn)不能耐受的不良反應，可以減少劑量，如果患者仍然不能耐受則停藥。治療一直持續(xù)到疾病進展、死亡或任何其他原因。

1.3 臨床療效評估和不良反應

依據(jù)影像學檢查，應用實體瘤療效評估標準（response evaluation in solid tumors,RECIST）1.1進行療效評估，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR)、穩(wěn)定疾?。⊿D）或進展（PD）。客觀反應率（ORR）為CR和PR之和。疾病控制率（DCR）為CR、PR和SD之和。無進展生存期（PFS）為從安羅替尼初始治療之日直至疾病進展或死亡的時間。不良反應參照美國國立癌癥研究所常見毒性分級標準4.0版（Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE 4.0）進行統(tǒng)計分級（Ⅰ～Ⅳ級）。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0軟件進行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計學分析。Kaplan-Meier繪制生存曲線，Log rank法進行生存率曲線統(tǒng)計學檢驗，Cox回歸模型分析多因素對無進展生存期的影響，ROC曲線分析多項指標對預后的預測價值。檢驗水準為α＜0.05雙尾。

2 結果

2.1 患者臨床基本資料

研究共納入晚期非小細胞癌患者83例，基本資料見表1。

表1 83例晚期非小細胞癌患者的臨床信息 (n=83)Table 1 Clinical information of 83 advanced non-small cell cancer patients (n=83)

2.2 近期和遠期療效

截至隨訪結束，共有54例發(fā)生病情進展，7例失訪，3例因不良反應停藥，19例繼續(xù)接受治療。mPFS為4.43月（95%CI:3.10～5.76 月），ORR為12.0%，DCR為79.5%，見圖1。

圖1 83例晚期非小細胞癌患者無進展生存時間的Kaplan-Meier曲線Figure 1 Kaplan-Meier curves of PFS of 83 advanced nonsmall cell cancer patients

2.3 一般不良反應

83例患者均可評價不良反應，且研究中無治療相關死亡。常見的不良反應（AEs）為高血壓、蛋白尿、口腔黏膜炎、消化道出血、蛋白尿、手足綜合征、乏力等。Ⅲ～Ⅳ級AEs的發(fā)生率為48.38%。3例因消化道出血、手足綜合征、Ⅲ級蛋白尿停止用藥，1例患者因高血壓控制不佳將安羅替尼減量至8 mg/d。

2.4 無進展生存期相關的臨床單因素分析

ECOG評分≥2分、合并胸腔積液、有低白蛋白血癥、谷酰胺轉肽酶GGT升高、CYFRA21-1升高、血小板壓積Pct升高、合并肺脈管癌栓的晚期非小細胞癌患者PFS明顯縮短，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

2.5 無進展生存期相關的臨床多因素分析

Cox多因素回歸分析顯示，胸腔積液、ECOG體力狀況評分、低白蛋白血癥、CYFRA21-1以及合并肺脈管癌栓是PFS的獨立預后因素，見表3。ROC曲線分析CYFRA21-1對非小細胞肺癌具有較高的療效預測價值，見圖2。

3 討論

鹽酸安羅替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制促進血管形成的相關激酶，如內(nèi)皮細胞生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、成纖維生長因子受體、干細胞生長因子受體等，進而發(fā)揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[15-16]。安羅替尼Ⅲ期臨床試驗顯示，安羅替尼作為晚期NSCLC的三線治療藥物，能夠明顯提高DCR、ORR，延長患者的PFS、OS[17]。本研究觀察安羅替尼三線以上治療NSCLC的臨床療效，結果顯示全組患者總體mPFS為133 d，本研究DCR、PFS略低于ALTER0303研究數(shù)據(jù)，可能與樣本量小、部分患者治療超過三線、部分老年患者大于70歲等因素有關。

表2 83例晚期非小細胞癌患者臨床特征與生存期的單因素分析Table 2 Univariate analysis of clinical features and survival time of 83 advanced NSCLC patients

表3 83例晚期非小細胞癌患者無進展生存期的多因素Cox回歸分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of PFS of 83 advanced NSCLC patients

圖2 ROC曲線分析各項指標對預后的預測價值Figure 2 ROC curve analysis of prognostic value of each indicator

在臨床特征方面，一項關于阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌的研究顯示，ECOG評分0～1分的患者相比于2分的患者中位PFS明顯延長（3.0月:1.1月，P=0.014）[18]。Girard等[19]研究也指出，ECOG評分可作為晚期非小細胞肺癌二線治療后的療效預測指標。本研究結果也顯示，ECOG評分可作為PFS的獨立預測因素，與之前研究結論相同。

惡性腫瘤直接侵犯、轉移到胸膜或者原發(fā)性胸膜腫瘤所致的胸腔積液稱為惡性胸腔積液，肺癌是最常見引起胸腔積液的原發(fā)腫瘤[20]。本研究結果顯示合并胸腔積液患者的PFS較無胸腔積液患者明顯縮短，且是一項獨立預測因素，與Porcel等[21]研究結論相同。

CYFRA21-1是目前檢測NSCLC的首選血清腫瘤標志物，它的水平與腫瘤生長趨勢有關，多項研究指出其在鱗癌患者中陽性率較高，且在療效評估、監(jiān)測復發(fā)方面意義重大[22-23]。本研究也發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1可以作為非小細胞肺癌獨立預測療效的生物標志物，具有較高的臨床療效預測價值，值得進一步探索研究。

腫瘤晚期患者大多合并低白蛋白血癥，本研究結果顯示合并低白蛋白血癥患者療效差，且是一項獨立預測因素。其機制目前尚不清楚，推測可能與以下因素有關：惡性腫瘤對機體的代謝產(chǎn)生影響，促使機體產(chǎn)生負氮平衡，從而導致低白蛋白血癥。既往研究表明臨床分期和體內(nèi)腫瘤負荷是白蛋白水平的決定因素[24]。合并低白蛋白血癥患者，多數(shù)處于腫瘤晚期且合并惡病質，體力狀態(tài)極差。同時白蛋白參與藥物代謝的部分過程，低白蛋白血癥可能間接影響著藥物療效[25]。

脈管癌栓是惡性腫瘤常見的一種現(xiàn)象，既往研究表明，脈管癌栓的形成是淋巴結轉移和神經(jīng)侵犯的必要條件。有研究發(fā)現(xiàn)，脈管癌栓是食管癌新輔助治療后預后不良及食管癌淋巴結轉移的獨立危險因素[26-27]。本研究也發(fā)現(xiàn)合并肺部脈管癌栓的晚期非小細胞肺癌患者的PFS明顯縮短，脈管癌栓為一項獨立預測因素。

對于二線治療后進展的晚期非小細胞肺癌，應用安羅替尼治療效果可，ECOG評分、CYFRA21-1、低白蛋白血癥、脈管癌栓、胸腔積液可作為PFS的獨立預測因素。本研究的不足之處在于，對于臨床應用中存在的不良因素的患者未進行詳細的隨訪觀察記錄。多數(shù)患者尚存活故未能進行OS相關分析。同時由于樣本量較小，對于安羅替尼聯(lián)合化療的療效未能進一步明確及分析，結果有待于大規(guī)模前瞻性研究進一步證實。