蔡鑫 唐芳 馬武開 蔣總 樊梅 金澤旭

【摘 要】目的：系統(tǒng)評價中醫(yī)藥治療膝骨關節(jié)炎的療效和安全性。方法：計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普（VIP）、PubMed、Cochrane library等數(shù)據(jù)庫中關于單獨使用中藥（試驗組）對比單獨使用非甾體抗炎藥（對照組）治療膝骨關節(jié)炎的臨床隨機對照試驗（RCT），參照Cochrane系統(tǒng)評價方法，使用Rev Man 5.3進行數(shù)據(jù)分析。結果：最終納入14篇RCT文獻，共1343例患者，其中試驗組681例，對照組662例。Meta分析結果顯示，試驗組在總有效率（OR = 2.08，95%CI = [1.46，2.95]，P < 0.000 1）、視覺模擬評分法（VAS）評分（SMD? = -0.28，95%CI = [-0.43，-0.13]，P = 0.000 2）、Lequesne指數(shù)（SMD = -0.81，95%CI = [-1.03，-0.60]，P < 0.000 01）、不良反應（OR = 0.22，95%CI =[0.13，0.38]，P < 0.000 01）等方面均優(yōu)于對照組，但在西安大略和麥克馬斯特大學骨關節(jié)炎評分（WOMAC評分）（SMD = -0.17，95%CI = [-0.39，0.05]，P = 0.14）方面，試驗組與對照組差異無統(tǒng)計學意義。結論：單獨使用中藥治療膝骨關節(jié)炎具有一定臨床療效，與單獨使用非甾體抗炎藥相比，在總有效率、VAS評分、Lequesne指數(shù)、不良反應等方面療效更好，在改善WOMAC評分方面，2組療效相當，由于所納入的文獻質量有限，需要進一步高質量的研究評價中醫(yī)藥治療膝骨關節(jié)炎的益處。

【關鍵詞】 骨關節(jié)炎，膝;中醫(yī)藥;隨機對照試驗;Meta分析

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of Chinese medicine in the treatment of knee osteoarthritis.Methods：CNKI，Wanfang，CBM，VIP，PubMed and Cochrane library were searched by computer to find clinical randomized controlled trials of using Chinese medicine alone（the experiment group）versus using non steroidal anti-inflammatory medicine alone（the control group）in the treatment of knee osteoarthritis.According to the evaluation methods in the Cochrane system，the data were analyzed by Rev man 5.3.

Results：A total of 14 RCT articles were selected，including 1343 cases（681 cases in the experiment group and 662 cases in the control group）.The results of meta-analysis showed that in the experiment group，the total effective rate was（OR = 2.08，95%CI = [1.46，2.95]，P < 0.000 1），the visual analogue scale was（SMD =?-0.28，95%CI = [-0.43，-0.13]，P = 0.000 12），the Lequesne index was （SMD = -0.81，95%CI = [-1.03，-0.60]，P < 0.000 01） and the adverse reaction was（OR = 0.22，95%CI = [0.13，0.38]，P < 0.000 01），which were better than those in the control group.There was no significant difference in WOMAC （SMD = -0.17，95%CI =?[-0.39，0.05]，P = 0.14） between both groups.Conclusion：Chinese medicine alone has a certain clinical efficacy in the treatment of knee osteoarthritis.Compared?with the use of non steroidal anti-inflammatory?medicine alone，the total effective rate，VAS，Lequesne index and adverse reactions are better.In terms of improving WOMAC，there were the same effects in the two groups.Due to the limited quality of the literature included，further high-quality research is needed to evaluate the treatment of knee osteoarthritis.

【Keywords】 osteoarthritis，knee;Chinese medicine;randomized controlled trial;meta-analysis

骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）為最常見影響肌肉骨骼的慢性疾病之一，是導致疼痛、關節(jié)功能喪失甚至殘疾的重要原因，給社會和患者帶來沉重的經濟負擔，而膝骨關節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）往往對患者產生更大影響，因為這些大型負重關節(jié)疼痛和僵硬通常需要醫(yī)療干預[1]。

目前尚無特效藥物治療KOA，非甾體抗炎藥（NSAIDs）是國內外指南推薦藥物，在緩解患者癥狀方面能取得一定療效，但也存在較多不良反應[2-3]。最近的研究對使用NSAIDs治療KOA提出了強烈質疑，長期使用此類藥物引起的心血管、胃腸道不良反應風險增加值得關注[4-5]。臨床實踐證明中醫(yī)藥治療KOA能取得較好療效[6]，薈萃分析也表明中藥能夠有效改善患者癥狀且安全性較高[7]，但對比NSAIDs治療KOA療效和安全性尚無循證醫(yī)學證據(jù)支持。為更好地指導今后研究和為臨床決策提供循證醫(yī)學依據(jù)，本研究運用Meta分析方法系統(tǒng)評價中藥對比NSAIDs治療KOA的有效性和安全性。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普（VIP）、PubMed、Cochrane library等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2019年8月。中文檢索詞為“膝骨關節(jié)炎”“中醫(yī)藥”“非甾體抗炎藥”等，英文檢索詞為“knee osteoarthritis”“Traditional Chinese medicine”“nonsteroidal anti-inflammatory drugs”等。

1.2 納入標準 ①研究設計類型為臨床隨機對照試驗（RCT），盲法及分配隱藏不受限制;②納入研究為已公開發(fā)表的文獻;③研究對象為KOA患者，性別、年齡、種族等不限;④干預措施：試驗組為單用中藥治療（劑型包括湯劑、散劑、膠囊、片劑），對照組為單一NSAIDs（包括雙氯芬酸鈉、美洛昔康、塞來昔布等）治療，均通過口服給藥;⑤結局指標包括總有效率、西安大略和麥克馬斯特大學骨關節(jié)炎評分（WOMAC評分）、Lequesne指數(shù)、視覺模擬評分法（VAS）評分及不良反應。

1.3 排除標準 ①重復發(fā)表、信息無法提取的文獻;②綜述類、個案報道、動物實驗類文獻。

1.4 數(shù)據(jù)提取和質量評價 由2名研究者獨立完成數(shù)據(jù)提取并錄入，提取的信息包括第一作者、發(fā)表時間、干預措施及結局指標等，將所提取數(shù)據(jù)進行相互核實校對。參照Cochrane手冊5.1.0風險偏倚評估工具對所納入的文獻從隨機方案、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)結果的完整性以及退出和失訪病例報告等方面進行評價，同時根據(jù)Jadad評價量表對所納入的文獻進行質量評分，≥ 3分為高質量文獻，< 3分為低質量文獻。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比（OR）和95%的置信區(qū)間（95%CI）作為效應尺度;連續(xù)性變量依據(jù)測量尺度是否相同采用加權均數(shù)差（WMD）或標準化均數(shù)差（SMD）表示，并以95%CI作為統(tǒng)計分析的效應值。對所有納入研究進行異質性檢驗，若I2< 50%，P > 0.1，說明各研究結果間異質性較好，采用固定效應模型;若I2≥50%，P < 0.1，說明各研究結果間存在高度異質性，采用隨機效應模型（RE）。采用倒漏斗圖進行潛在發(fā)表性偏倚分析。

2 結 果

2.1 納入研究的基本特征及質量評價結果 檢索得到相關中文文獻563篇，英文文獻26篇，共計589篇。根據(jù)納入與排除標準進行文獻篩選，剔除重復及不符合標準的文獻，最終納入14篇RCT[8-21]，均為中文文獻，文獻篩選流程和結果見圖1。14篇文獻共1343例患者，其中試驗組681例，對照組662例，參照Jadad評分量表對納入研究進行質量評價，其中4分文獻1篇[11]，3分文獻4篇[15，17，19，21]，其余文獻[8-10，12-14，16，18，20]均為2分。5篇文獻[11，15，17，19，21]具體描述了隨機分組方法，1篇文獻[11]提到分配隱藏，所有文獻均未提及盲法，無不完整和選擇性結局報告。納入研究的基本特征及質量評價結果見表1、圖2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 2組患者總有效率比較 11篇文獻[8，10，12-16，18-21]報道了總有效率，共納入1103例患者，其中試驗組560例，對照組543例。各研究間無異質性（P = 0.22，I2 = 24%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（OR = 2.08，95%CI = [1.46，2.95]，P < 0.000 1），表明單純使用中藥治療KOA總有效率更優(yōu)。見圖3。

2.2.2 2組患者VAS評分比較 8篇文獻[9，13，15，17-21]

報道了VAS評分，共納入733例患者，其中試驗組367例，對照組366例。各研究間無異質性（P = 0.08，I2 = 45%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組VAS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD = -0.28，95%CI =[-0.43，-0.13]，P = 0.000 2），表明單純使用中藥治療KOA在改善疼痛方面效果更優(yōu)。見圖4。

2.2.3 2組患者Lequesne指數(shù)比較 3篇文獻[10，12，15]

報道了Lequesne指數(shù)，共納入370例患者，其中試驗組193例，對照組177例。各研究間無異質性（P = 0.15，I2 = 47%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組Lequesne指數(shù)低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD = -0.81，95%CI = [-1.03，-0.60]，P < 0.000 01），表明單純使用中藥治療KOA在降低Lequesne指數(shù)方面效果更優(yōu)。見圖5。

2.2.4 2組患者WOMAC評分比較 4篇文獻[11，14，16，20]報道了WOMAC評分，共納入316例患者，其中試驗組160例，對照組156例。各研究間無異質性（P = 0.66，I2 = 0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組WOMAC評分與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（SMD = -0.17，95%CI = [-0.39，0.05]，P = 0.14），表明單純使用中藥治療KOA在降低WOMAC評分方面與對照組療效相當。見圖6。

2.2.5 2組患者不良反應比較 9篇文獻[8，10-11，13，15-16，18-19，21]報道了不良反應，共納入845例患者，其中試驗組419例，對照組426例。不良反應包括惡心、腹脹、腹瀉、白細胞下降、肝功能異常等。各研究間無統(tǒng)計學異質性（P = 0.12，I2 = 38%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（OR = 0.22，95%CI =[0.13，0.38]，P < 0.000 01），表明單純使用中藥治療KOA安全性優(yōu)于對照組。見圖7。

2.3 發(fā)表性偏倚 對2組的總有效率做倒漏斗圖進行潛在性發(fā)表偏倚分析，結果顯示，漏斗圖不完全對稱，同時結合納入研究的樣本量小以及質量不夠高等因素，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖8。

3 討 論

KOA以軟骨進行性剝脫、滑膜慢性炎癥以及軟骨下骨增生硬化為主要病理特征，最終引起膝關節(jié)功能障礙。NSAIDs在治療KOA方面具有一定療效，受到國內外指南的推薦，但隨著服藥時間增加，治療過程中可能出現(xiàn)消化道、血液系統(tǒng)、肝腎損害等不良反應，給該類藥物的臨床使用帶來限制[2]。KOA屬中醫(yī)學“骨痹”“歷節(jié)風”等范疇，中醫(yī)學認為其病因病機為本虛標實，治療原則上當兼顧扶正與祛邪兩個方面，以體現(xiàn)標本同治。扶正以補益肝腎、強壯筋骨為主，同時兼顧補益氣血;祛邪則以活血化瘀、舒通經絡為主，并佐以祛風除濕、散寒止痛。中醫(yī)藥治療KOA療效確切、不良反應小[22]，研究表明，中醫(yī)藥可通過抑制KOA血管新生、減少軟骨細胞骨架破壞、促進淋巴管回流等達到減輕軟骨損傷和退變的作用[23-25]。

本研究共納入14篇RCT，采用Meta分析評價單純中藥治療KOA的療效以及安全性。結果表明，試驗組在總有效率、VAS評分、Lequesne指數(shù)及不良反應等方面均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。但在改善WOMAC評分方面試驗組與對照組療效相當，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。

本次Meta分析的局限性：納入研究的方法學質量有限，部分RCT的偏倚風險較高;對隨機方案產生的方法描述不具體，僅5篇文獻采用隨機數(shù)字表法;1篇文獻提及分配方案隱藏;沒有研究報告是否實施盲法和失訪/退出的情況;未說明樣本量的確立依據(jù)，且總樣本量和各研究的樣本量有限;潛在性發(fā)表偏倚分析表明倒漏斗圖不完全對稱，可能存在發(fā)表偏倚。其余如療程時間差異、部分陰性結果未發(fā)表、中藥劑型不一等因素在相當程度上影響了本次研究的真實性以及可靠性。

綜上所述，中藥在減輕KOA疼痛和減少不良反應等方面能取得較好療效，但需要進一步采取方法學更加嚴謹?shù)难芯吭u價中醫(yī)藥治療KOA的益處。

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收稿日期：2019-12-24;修回日期：2020-03-27