朱思曼 張 芊 金秋子 蘭宇貞 王文慧 張春雷

北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科，北京，100191

臨床資料患者，男，28歲。因全身瘙癢11年，頭頸、軀干、雙上肢紅色皮疹伴嗜酸粒細(xì)胞增多5年，脫發(fā)2年入院。患者11年前出現(xiàn)全身劇烈瘙癢，不伴皮疹，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“濕疹”，給予“維生素C、葡萄糖酸鈣靜脈輸液，糖皮質(zhì)激素軟膏外用”，瘙癢部分緩解，1周后復(fù)發(fā)，后間斷外用“糖皮質(zhì)激素軟膏”治療。5年前，頭面部出現(xiàn)多處浸潤(rùn)性紅斑，雙上肢、軀干出現(xiàn)散在多處紅色丘疹，部分融合成斑塊，瘙癢嚴(yán)重，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，化驗(yàn)示血嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)值5.44×109/L，免疫球蛋白E(IgE)>2500 IU/mL，骨髓穿刺示“嗜酸粒細(xì)胞增多”，診斷為“嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征；毛囊黏蛋白??；皮膚淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)”，予“雷公藤多苷2片日3次,羥基脲0.5 g日2次,醋酸潑尼松20 mg日1次及抗組胺藥口服，0.1%他克莫司軟膏外用”以及光療，1個(gè)月后嗜酸粒細(xì)胞降至正常，皮疹及瘙癢未見(jiàn)明顯減輕。2年前患者耳顳部出現(xiàn)瘙癢、脫發(fā)，復(fù)查血嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)值3.06×109/L，外院予“重組人干擾素α-2b 300萬(wàn)U肌肉注射每3日1次，異維A酸20 mg日1次口服”，并繼續(xù)“口服羥基脲、糖皮質(zhì)激素”治療，效果不佳，皮疹及頭皮脫發(fā)斑逐漸增多，瘙癢嚴(yán)重。1年余前逐漸減量至停用“羥基脲、異維A酸”，予“環(huán)孢素150 mg每日2次口服”，數(shù)月后全身皮疹部分消退，瘙癢較前減輕，3個(gè)月前因多發(fā)黏膜念珠菌感染而停用環(huán)孢素，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查便找寄生蟲(chóng)及蟲(chóng)卵陰性，后皮疹逐漸增多，瘙癢劇烈，持續(xù)不緩解?；颊咦云鸩∫詠?lái)，精神、食欲尚可，睡眠欠佳，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。無(wú)淋巴瘤家族史。

體格檢查：患者一般情況良好。皮膚科檢查：頭皮、面、頸部多發(fā)密集的粟粒大紅色丘疹、結(jié)節(jié)，于枕部融合成錢幣大斑塊，質(zhì)韌，浸潤(rùn)感明顯。頭皮數(shù)片脫發(fā)斑，直徑1～5 cm，雙側(cè)眉毛稀疏(圖1)。軀干、雙上肢密集的粟粒至黃豆大暗紅色毛囊性丘疹、結(jié)節(jié)，中心可見(jiàn)角栓，于側(cè)胸、側(cè)腹部、背部融合成斑塊，質(zhì)韌，浸潤(rùn)感明顯，部分表面可見(jiàn)抓痕(圖2a)。雙腋窩可見(jiàn)紅色斑塊，腋毛稀少(圖2b)。

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞22.74×109/L(3.5×109/L～9.5×109/L)，淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)10.3%(20%～50%)，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)36.9%(40%～75%)，嗜酸粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)48.8%(0.4%～8.0%)，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)11 088/μL(50～300/μL)。IgE>2500 IU/mL(≤100 IU/mL)，乳酸脫氫酶(LDH)462U/L(120～250 U/L)，β2微球蛋白(β2-MG)2.68 mg/L(0.8～1.8 mg/L)，乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗體、快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)(RPR)和艾滋病毒(HIV)抗體均陰性，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)16 U/L(9～50 U/L)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)14 U/L(15～40 U/L)。全身淺表淋巴結(jié)B超示雙側(cè)頸部、鎖骨上、腋下、腹股溝區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，最大約2.5 cm×0.9 cm，部分結(jié)構(gòu)不清。左腋窩淋巴結(jié)活檢示淋巴組織反應(yīng)性增生，未見(jiàn)腫瘤性病變。胸片、肝膽胰脾腎超聲、PET-CT全身腫瘤顯像未見(jiàn)明顯異常。入院后復(fù)查骨髓穿刺示：嗜酸粒細(xì)胞增多占20%，形態(tài)無(wú)特殊；骨髓活檢未見(jiàn)明顯腫瘤性病變。

面部皮損組織病理示：表皮少許單一核細(xì)胞浸潤(rùn)，真皮淺中層中等量單一核細(xì)胞浸潤(rùn)，在小血管及汗腺導(dǎo)管周圍聚集，以不典型淋巴細(xì)胞為主，并見(jiàn)散在嗜酸性粒細(xì)胞，毛囊上皮散在少量淋巴樣細(xì)胞，立毛肌周圍單一核細(xì)胞為主混合炎細(xì)胞浸潤(rùn)(圖3)。免疫組化：CD3(+)，CD4(+)，CD8(個(gè)別陽(yáng)性)，CD20(個(gè)別陽(yáng)性)，CD79(個(gè)別陽(yáng)性)，Ki-67(約10%+)，TIA-1(少數(shù)+)(圖4)。AB-PAS染色(+)(圖5)。胸部皮膚組織病理示：表皮大致正常，真皮淺中層灶片狀單一核細(xì)胞浸潤(rùn)，浸潤(rùn)細(xì)胞多以小淋巴樣細(xì)胞為主，伴有異型(圖6)。T細(xì)胞受體(TCR)δ、γ、基因克隆性重排(圖7)。

結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、病理、免疫組化及TCR基因重排，診斷為親毛囊性蕈樣肉芽腫。治療：予重組人干擾素α-2b 300萬(wàn)U隔日一次肌肉注射共1周。阿維A 20 mg每日1次、甲氨蝶呤15 mg每周1次、雷公藤多苷20 mg每日3次、醋酸潑尼松30 mg每日1次及抗組胺藥口服，糖皮質(zhì)激素軟膏外用。3周后復(fù)查血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1584/μL，IgE 7236 IU/mL。患者皮膚表現(xiàn)改善不明顯，復(fù)取枕部頭皮行組織病理檢查示：表皮大致正常，真皮淺中層毛囊附屬器周圍、部分汗腺周圍灶片狀單一核細(xì)胞浸潤(rùn)，部分單一核細(xì)胞核大、扭曲、染色質(zhì)致密，伴有較多嗜酸粒細(xì)胞。7周后患者皮損浸潤(rùn)及瘙癢有所減輕，復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞12.86×109/L，淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)9.6%，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)70.3%，嗜酸粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)17.3%，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2222/μL。IgE 5512 IU/mL，LDH 327 U/L，β2-MG 2.58 mg/L，ALT 26 U/L，AST 15 U/L。

圖1 1a：面、頸部紅色丘疹、結(jié)節(jié)，雙側(cè)眉毛稀疏；1b：頭皮紅色丘疹、斑塊、結(jié)節(jié)，頭皮不規(guī)則脫發(fā)斑 圖2 2a：胸部、雙上肢紅色丘疹、結(jié)節(jié)、斑塊；2b：腰腹部紅色丘疹、斑塊，腋毛稀少 圖3 3a：毛囊周圍淋巴為主單一核細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，×100)；3b：汗腺導(dǎo)管、立毛肌周圍見(jiàn)單一核細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，×200)

圖4 (IHC, ×40) 4a：CD3陽(yáng)性；4b：CD4陽(yáng)性；4c：CD8個(gè)別陽(yáng)性；4d：Ki67約10%陽(yáng)性

圖5 毛囊周圍陽(yáng)性(AB-PAS,×200) 圖6 浸潤(rùn)細(xì)胞多以小淋巴樣細(xì)胞為主，伴有異型(HE,×200)

圖7 7a：TCRδ基因克隆性重排；7b：TCRγ基因克隆性重排

討論親毛囊性蕈樣肉芽腫(folliculotropic mycosis fungoides，F(xiàn)MF)是蕈樣肉芽腫的一種變異亞型，約占蕈樣肉芽腫的10%，是一種非常少見(jiàn)的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤[1,2]。FMF多見(jiàn)于成年人，偶見(jiàn)于兒童及青少年，中位診斷年齡為59歲，男性發(fā)病率高于女性。親毛囊性蕈樣肉芽腫與經(jīng)典型蕈樣肉芽腫的臨床病理表現(xiàn)不同，皮損好發(fā)于頭頸部，常表現(xiàn)為毛囊性丘疹、痤瘡樣丘疹、囊腫，常伴有眉毛受累及脫發(fā)，多出現(xiàn)難治性劇烈瘙癢；典型組織病理表現(xiàn)為不典型淋巴細(xì)胞親毛囊性浸潤(rùn)，約60%患者毛囊上皮伴黏蛋白沉積，也有部分患者出現(xiàn)不典型淋巴細(xì)胞親汗腺性浸潤(rùn)。FMF免疫組化表現(xiàn)與經(jīng)典型一致，以CD3+CD4+CD8-為主要表型；有時(shí)出現(xiàn)少量的CD8+細(xì)胞，但CD4與CD8的比值大于10；少數(shù)情況下會(huì)出現(xiàn)CD30陽(yáng)性[3-5]。本患者曾診斷為毛囊黏蛋白病，毛囊黏蛋白病分為急性良性型、慢性良性型及淋巴瘤相關(guān)型，良性型與早期的淋巴瘤相關(guān)型相鑒別并無(wú)明確的標(biāo)準(zhǔn)[6]，本例患者診斷為毛囊黏蛋白病5年后組織病理發(fā)現(xiàn)異型性改變，提示對(duì)慢性良性型毛囊黏蛋白病需注意長(zhǎng)期隨訪。根據(jù)本病例臨床特點(diǎn)，仍需與嗜酸性毛囊炎相鑒別[7]。

文獻(xiàn)提示嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)為FMF的非典型病理表現(xiàn)，且與瘙癢相關(guān)[5]。本例患者伴骨髓及外周血嗜酸粒細(xì)胞增多，骨髓活檢未見(jiàn)腫瘤性病變。Deonizio等[8]單中心回顧性研究共納入33例FMF患者，其中25%出現(xiàn)血嗜酸粒細(xì)胞增多。既往研究發(fā)現(xiàn)血嗜酸粒細(xì)胞增多常出現(xiàn)于進(jìn)展期蕈樣肉芽腫，并提示對(duì)治療不敏感及預(yù)后不良[9]。其可能的發(fā)生機(jī)制為腫瘤性T細(xì)胞免疫表型發(fā)生改變，分泌Th2型細(xì)胞因子如白介素5等，促進(jìn)骨髓嗜酸粒細(xì)胞增殖分化、進(jìn)入外周血并聚集至皮損組織，并抑制嗜酸粒細(xì)胞凋亡，并可引起IgE水平升高及免疫抑制[10]。被激活的嗜酸粒細(xì)胞進(jìn)一步釋放嗜酸細(xì)胞過(guò)氧化物酶、陽(yáng)離子蛋白等生物活性介質(zhì)，引起局部炎癥及組織損傷[11,12]。本患者不同于此前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的伴嗜酸粒細(xì)胞增多的FMF，其發(fā)病年齡早，病情發(fā)展緩慢?；颊哐人崃＜?xì)胞長(zhǎng)期升高，仍需警惕血液系統(tǒng)相關(guān)疾病。

van Santen等納入203例親毛囊性蕈樣肉芽腫患者的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，存在預(yù)后良好的親毛囊性蕈樣肉芽腫的亞群，F(xiàn)MF也可分為早期及進(jìn)展期[2,3]，并推薦根據(jù)分期選擇治療方法。早期FMF對(duì)局部外用糖皮質(zhì)激素及光療較敏感，而進(jìn)展期則推薦局部放療、全身皮膚電子束(total skin electron beam，TESB)治療及聯(lián)合治療，如光療聯(lián)合局部放療或光療聯(lián)合口服維A酸、干擾素、甲氨蝶呤等[13]。本患者病程較長(zhǎng)，皮膚受累廣泛，且伴嗜酸粒細(xì)胞增多，既往局部治療及光療效果不佳，遂采用聯(lián)合治療。糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞凋亡并抑制皮膚組織的募集[11]，針對(duì)患者伴隨的外周血嗜酸粒細(xì)胞增多及皮損處浸潤(rùn)，則予系統(tǒng)及局部糖皮質(zhì)激素治療。1年后電話隨訪，患者皮損及瘙癢大致同前，囑患者定期復(fù)查骨髓穿刺、淋巴結(jié)超聲等系統(tǒng)檢查。