盧昌佩 景海霞 王潤超 王 恒 羅 亭 步青云

錦州醫(yī)科大學(xué)十堰市太和醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院)，湖北十堰，442000

銀屑病是一種較為常見的慢性炎癥性皮膚病，全球患病率約在2%～3%[1]，其中有1/3的銀屑病患者有銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis, PsA)[2]，常伴有關(guān)節(jié)腫痛、僵硬及運動障礙，部分可累及脊柱，嚴(yán)重者可造成殘疾，對于患者身心健康產(chǎn)生了嚴(yán)重的影響[3]。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但是相關(guān)研究表明T細(xì)胞亞群和其效應(yīng)細(xì)胞因子介導(dǎo)的慢性炎癥對于兩者的發(fā)病具有重要意義[4]，尤其是最近幾年發(fā)現(xiàn)IL-23/Th-17免疫調(diào)節(jié)通路[5]，銀屑病與PsA有著相同的病理生理及臨床特征引起了相關(guān)生物制劑的研究[6]。目前關(guān)于PsA的治療方案主要為非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、抗風(fēng)濕藥物、硫唑嘌呤、維A酸類等，由于療效欠佳及不良反應(yīng)，臨床上逐漸傾向于生物制劑的研究，腫瘤壞死因子抑制劑經(jīng)常被選為PsA患者的首選生物療法，但在臨床試驗中，評估的相當(dāng)大一部分患者并沒有達(dá)到美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)定義的有意義的反應(yīng),同時其復(fù)雜的安全性，特別是在感染風(fēng)險方面，進(jìn)一步限制了臨床應(yīng)用[7],抗IL-17類生物制劑除了感染風(fēng)險外，還有可能造成炎癥性腸病的新發(fā)或加重[8]，其他生物制劑如ustekinumab, 托法替尼等也因安全性使得PsA在藥物選擇上受限[9]。IL-23/Th17細(xì)胞通路在PsA的皮膚和關(guān)節(jié)表現(xiàn)的發(fā)生及發(fā)展中起關(guān)鍵作用[10,11]，Guselkumab于2017年7月在美國獲批用于治療中重度斑塊狀銀屑病[12]，為一種人源單克隆IgG1抗體，選擇性與IL-23p19結(jié)合，抑制IL-23與其表面受體的相互作用，從而阻止IL-23受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑[13]。近期已有多項臨床試驗證明Guselkumab對PsA有著良好的療效與安全性，本文對Guselkumab治療PsA的療效及安全性進(jìn)行meta分析，進(jìn)一步為Guselkumab治療PsA提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：臨床診斷為PsA≥6個月，年齡≥18歲；② 66個壓痛關(guān)節(jié)中有3個及以上，68個腫脹關(guān)節(jié)中有3個及以上，C反應(yīng)蛋白濃度至少為0.3 mg/dL；③至少有3%的體表面積受到斑塊狀銀屑病的影響；④對標(biāo)準(zhǔn)治療有不良反應(yīng)或不耐受(≥3個月的抗風(fēng)濕藥物或≥4周的口服糖皮質(zhì)激素或非甾體抗炎藥)；⑤研究類型：隨機(jī)對照試驗(RCT)；⑥干預(yù)措施：試驗組采用Guselkumab治療，對照組采用安慰劑治療；⑦測量指標(biāo)：銀屑病關(guān)節(jié)炎的體征和癥狀改善至少20%患者的例數(shù)(ACR 20)、50%的例數(shù)(ACR 50)、70%的例數(shù)(ACR 70)，PASI下降達(dá)75%(PASI 75)、90%(PASI 90)的例數(shù)，HAQ-D1較基線提高0.35的患者例數(shù)，(HAQ-D1即健康狀況評定量表，主要用于評估類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的功能狀態(tài)，每個問題得分0～3分，得分越高，功能或情緒越差)，試驗組和對照組患者發(fā)生不良反應(yīng)(AEs)和嚴(yán)重不良反應(yīng)(SAEs)及其他具體不良反應(yīng)的例數(shù)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT；②動物實驗；③研究對象為非PsA患者；④全文中未提供相關(guān)結(jié)局指標(biāo)；⑤同一研究，重復(fù)發(fā)表；⑥質(zhì)量太差，合并其他疾病的患者。

1.2 檢索策略 檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)及維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為建庫起至2020年4月。檢索采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式。中文關(guān)鍵詞為：“銀屑病關(guān)節(jié)炎和Guselkumab”，英文關(guān)鍵詞為“Psoriatic Arthritis和Guselkumab”，納入已經(jīng)公開發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 確定納入文獻(xiàn)后，使用統(tǒng)一設(shè)計的數(shù)據(jù)收集表，由兩位研究者分別對每個隨機(jī)對照研究的題目和摘要進(jìn)行審查和評價，閱讀全文提取數(shù)據(jù)資料，內(nèi)容包括:樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本量，受試者的基本信息，治療方案，療效指標(biāo)等。如資料提取中存在爭議，通過與第三方討論解決分歧。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量的評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊所表述的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。評分標(biāo)準(zhǔn)基于以下6點，主要評價項目包括:(1)研究的隨機(jī)方法是否恰當(dāng);(2)是否做到分配隱藏;(3)是否正確采用雙盲法;(4)數(shù)據(jù)是否完整，有無失訪或者退出;(5)是否存在選擇偏倚;(6)是否存在其他偏倚。根據(jù)文獻(xiàn)內(nèi)容是否以及未提及來進(jìn)行文獻(xiàn)等級劃分，分A、B、C三等。若滿足全部6個條件，則為A等，滿足3個及以上條件為B等，3個以下則為C等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行meta分析。算出比值比(risk ratio，RR)及其95%可信區(qū)間( confudence interval，CI)。對納入研究間數(shù)據(jù)行異質(zhì)性檢驗，判斷異質(zhì)性大小，如P>0.05且I2<50%則表明無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型(fixed model);反之，則有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random model)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究篩選 初檢164篇文獻(xiàn)，采用EndNoteX7軟件排除重復(fù)文章31篇，仔細(xì)查看文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要后剔除綜述類文獻(xiàn)，與研究不符等110篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀全文后，最終納入3篇文獻(xiàn)含3個臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)行meta分析，總計納入896例，見圖1。納入對象的用藥方案、年齡、病程、療程等基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 偏倚風(fēng)險評估 納入3項研究[14-16]總體質(zhì)量較高,偏倚風(fēng)險較低，偏倚風(fēng)險評估具體見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險評估圖

2.3 臨床療效

2.3.1 ACR 20 3個研究報道了皮下注射Guselkumab100 mg，每8周1次，治療24周后ACR 20改善的例數(shù)與安慰劑比較，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=25%，P=0.52)，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=2.16，95%CI1.82～2.56)，見圖3。

2.3.2 ACR 50 納入文獻(xiàn)均采用皮下注射Guselkumab 100 mg，方案同上，ACR 50改善的例數(shù)與安慰劑比較，各研究間輕度異質(zhì)性(I2=0%，P=0.40)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，100 mg組與安慰劑組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=2.61，95%CI1.94～3.49)，見圖4。

2.3.3 ACR 70 同樣試驗組皮下注射Guselkumab 100 mg，每8周1次，對照組安慰劑，時長24周，ACR 70改善的例數(shù)與安慰劑比較，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (I2=16%，P=0.31)，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=3.80，95%CI2.29～6.30)，見圖5。

2.3.4 PASI 75 3項研究均皮下注射Guselkumab 100 mg，每8周1次，治療24周后PASI 75改善的例數(shù)與安慰劑比較，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=47%，P=0.15)，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=4.18，95%CI3.28～5.32) ,見圖6。

2.3.5 PASI 90 同樣試驗組皮下注射Guselkumab 100 mg，每8周1次，對照組安慰劑，治療24周后PASI 90改善的例數(shù)與安慰劑比較，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=17%，P=0.30)，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=6.67，95%CI4.67～9.52)，見圖7。

2.3.6 HAQ-D1 治療24周后HAQ-D1改善的例數(shù)與安慰劑比較，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.86)，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.66，95%CI1.39～1.99)，見圖8。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征表

圖3 100 mg組Guselkumab與安慰劑比較達(dá)到ACR 20改善例數(shù)的meta分析

圖4 100 mg組Guselkumab與安慰劑比較達(dá)到ACR 50改善例數(shù)的meta分析

圖5 100 mg組Guselkumab與安慰劑比較達(dá)到ACR 70改善例數(shù)的meta分析

圖6 100 mg組Guselkumab與安慰劑比較達(dá)到PASI 75改善例數(shù)的meta分析

圖7 100 mg組Guselkumab與安慰劑比較達(dá)到PASI 90改善例數(shù)的meta分析

圖8 100 mg組Guselkumab與安慰劑比較達(dá)到HAQ-DI改善例數(shù)的meta分析

不良反應(yīng)類型納入研究數(shù)研究例數(shù)試驗組對照組I2效應(yīng)模型RR(95%CI)P值總的不良反應(yīng)347542118固定1.04(0.90～1.20)0.30嚴(yán)重不良反應(yīng)34754210固定0.60(0.25～1.44)0.85感染34754210固定0.92(0.70～1.19)0.78上呼吸道感染34754210固定0.78(0.39～1.56)0.92鼻咽炎347542134固定1.25(0.75～2.10)0.22ALT34754210固定1.36(0.90～2.05)0.50AST347542161隨機(jī)1.59(0.66～3.82)0.08

2.4 藥物安全性評價3個RCT均報道了Guselkumab治療組和安慰劑組在治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率?？偟牟涣挤磻?yīng)包括研究過程所有的不良反應(yīng)事件，本研究將導(dǎo)致死亡、危及生命、需要住院治療、導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾或出生缺陷的不良反應(yīng)事件定義為嚴(yán)重不良反應(yīng)。3項RCT最常發(fā)生的感染事件包括鼻咽炎、上呼吸道感染、肝功能異常，表2可以看出Guselkumab組鼻咽炎(RR1.25，95%CI0.75～2.10)，ALT升高(RR1.36，95%CI0.90～2.05)，AST升高(RR1.59，95%CI0.66～3.82)，以上不良反應(yīng)的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

在過去的十年里，銀屑病的治療發(fā)生了革命性的變化。然而，一些患者，包括PsA或?qū)鼓[瘤壞死因子藥物無效的患者，被歸類為難以治療的人群[17,18]。最近發(fā)現(xiàn)的IL-23/Th17細(xì)胞通路在PsA發(fā)病機(jī)制中的作用導(dǎo)致了新生物制劑的開發(fā)，這些生物制劑在PsA隨機(jī)臨床試驗中顯示出較好的耐受性和臨床療效。本文應(yīng)用meta分析的方法系統(tǒng)評估Guselkumab治療PsA的安全性和有效性。

本研究表明：Guselkumab皮下注射100 mg，間隔時間為0周、4周，以后8周/次，在第24周時顯著提高達(dá)到ACR 20、ACR 50和ACR 70的例數(shù)；與安慰劑比較，在第24周時能顯著提高達(dá)到PASI 75和PSAI 90的例數(shù)，與Cameron等[19]的meta分析結(jié)果一致；不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相比無統(tǒng)計學(xué)差異。

本系統(tǒng)評價所納入的研究存在一定的偏倚,但是研究的總體質(zhì)量較高,且納入的研究比較全面,幾乎都是多中心、研究結(jié)果均顯示Guselkumab可以緩解中重度斑塊型銀屑病及PsA患者的癥狀，可能是因為一般陽性結(jié)論的文章較容易發(fā)表而陰性結(jié)論的文章不容易發(fā)表，所納入的文獻(xiàn)只是公開發(fā)表的，大量未公開發(fā)表的文獻(xiàn)沒有檢索到，可能會存在一定的發(fā)表偏倚。

綜上所述, Guselkumab治療PsA有良好的效果和較好的耐受性,不良反應(yīng)與安慰劑對比并未增加,為臨床治療提供了強(qiáng)有力的證據(jù)支持,為PsA患者提供了新的治療選擇。由于此次meta分析納入文獻(xiàn)及患者樣本量較少，觀察時間偏短，故今后還需要更大規(guī)模、更長時間的臨床試驗來驗證本系統(tǒng)評價的結(jié)果。