劉智杰 田雨桐 施博翊 周 穎 賈雪松
1石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚性病科,新疆石河子,832000;2石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,新疆石河子,832000
多發(fā)性肌炎(PM)和皮肌炎(DM)是一種自身免疫相關(guān)的結(jié)締組織疾病,PM/DM的發(fā)病率從上世紀(jì)40年代一直在增加,不同的國(guó)家或地區(qū),發(fā)病率每百萬(wàn)人口約1.2~17例患者[1-5]。自從Stertz等[6]在1916年報(bào)道第一例合并胃癌的PM患者以來(lái),一系列關(guān)于DM/PM與惡性疾病相關(guān)性的研究陸續(xù)發(fā)表[7-9]。患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查與合并惡性腫瘤的相關(guān)性對(duì)病情有一定的輔助判斷價(jià)值,本研究通過(guò)檢索PM/DM患者與惡性腫瘤相關(guān)危險(xiǎn)因素的中國(guó)人群研究,評(píng)估臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)合并惡性腫瘤的中國(guó)PM/DM患者的診斷價(jià)值。
1.1 檢索策略 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),在Pubmed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索,時(shí)間選取截止至2020年2月,檢索關(guān)鍵詞包括“皮肌炎、多發(fā)性肌炎、惡性腫瘤、癌癥、dermatomyositis、malignancy、cancer、risk factor”等。
1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):納入本研究的文獻(xiàn)需符合以下標(biāo)準(zhǔn):(1)能提取到皮肌炎患者發(fā)生與癌癥相關(guān)危險(xiǎn)因素的數(shù)據(jù);(2)患者年齡>18歲,且所有患者都符合Bohan和Peter標(biāo)準(zhǔn)[10]對(duì)DM或PM的臨床診斷(由兩位以上的皮膚科專家確診);(3)納入研究人群均為中國(guó)人群。排除標(biāo)準(zhǔn):不符合納入標(biāo)準(zhǔn)條件或符合以下任何一條標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),均不能參加本研究:(1)無(wú)對(duì)照人群;(2)綜述、重復(fù)文獻(xiàn)和動(dòng)物研究;(3)研究中包含重復(fù)數(shù)據(jù)。
1.3 數(shù)據(jù)提取 根據(jù)預(yù)先確定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn),由2名作者獨(dú)立提取數(shù)據(jù),并以協(xié)商一致的方式解決分歧。如果兩名研究人員未能達(dá)成協(xié)議,則增加第三名研究人員,由三人投票做出決定。從每篇文章中提取的數(shù)據(jù)包括:作者、發(fā)表年份、國(guó)家、患者人數(shù)、性別、年齡、重要的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查。
1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Newcastle-Ottawa量表(NOS)標(biāo)準(zhǔn)[11],由2名獨(dú)立的研究人員系統(tǒng)地評(píng)估所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。NOS標(biāo)準(zhǔn)描述了質(zhì)量的三個(gè)方面,病例組對(duì)象的選擇,0~4顆星;組間的可比性,0~2顆星;病例對(duì)照研究的暴露或結(jié)局的確定,0~3顆星。得分從0(最差)到9(最好)。評(píng)分≥6分的觀測(cè)研究可以被認(rèn)為是高質(zhì)量的研究。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件STATA 14對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)[12],若P<10和I2>50%表明納入研究之間存在較大的異質(zhì)性,通過(guò)敏感性分析及亞組分析找出異質(zhì)性來(lái)源,若兩個(gè)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型;P>10和I2<50%表明納入研究之間異質(zhì)性較小[13],則采用固定效應(yīng)模型。合并統(tǒng)計(jì)量時(shí),二分類變量計(jì)算比值比(OR)以及95%置信區(qū)間(95%CI),連續(xù)性變量計(jì)算加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)以及95%置信區(qū)間(95%CI),以評(píng)估各研究變量與腫瘤的關(guān)系。采用Egger法計(jì)算發(fā)表偏倚[14]。
2.1 檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià) 此次研究在Pubmed上檢索到1994篇文獻(xiàn),在Embase檢索到3675篇文獻(xiàn),在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到764篇文獻(xiàn),在中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到1038篇文獻(xiàn)。去除重復(fù)的文獻(xiàn)再次進(jìn)行題目和摘要閱讀,初步選擇78篇文獻(xiàn),經(jīng)全文閱讀篩選,最后確定14篇文獻(xiàn)[15-28]納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和meta分析(圖1)。兩名獨(dú)立研究者依據(jù)NOS量表對(duì)這14篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),這14篇文獻(xiàn)NOS評(píng)分平均7.5分,可進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和meta分析。
此次研究共納入2273例患者,包括771例男性,1497例女性。339例患者為伴有癌癥的PM/DM患者,1944例為不伴有腫瘤的對(duì)照組患者。患者合并的腫瘤類型主要為呼吸系統(tǒng)腫瘤,如肺癌(82/24.2%)及鼻咽癌(60/17.9%);其次為消化系統(tǒng)腫瘤,包括胃癌(28/8.2%),肝癌(22/6.4%),腸癌(15/4.4%)及食管癌(9/2.6%);女性患者好發(fā)乳腺癌(32/9.4%)及卵巢癌(14/4.1%)。
此次納入的文獻(xiàn)中有9篇提及確診腫瘤與確診DM/PM的時(shí)間關(guān)系[17,18,21,22,24,27-28],有33例患者腫瘤(17.9%)確診在PM/DM確診之前,68例(37.0%)在PM/DM確診的同時(shí)確診,83例(45.1%)在PM/DM確診后確診。
圖1 文獻(xiàn)檢索流程
我們提取以下臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查的數(shù)據(jù)并進(jìn)行meta分析:流行病學(xué)特點(diǎn)包括年齡[15-27,19,21-22,24,28]、性別[15-27,20-28]。臨床特點(diǎn)包括PM/DM[17,19,21,23,24,28]、Gottron征[15-19,22,25-28]、雷諾現(xiàn)象[16,17,20,21,23,27,28]、吞咽困難[15-18,20-23,27,28]、肺間質(zhì)性病變[15-17,23,27,28]、眼瞼紅斑[15,17,19,22,26-28]、瘙癢[18,22,23,27,28]、近端肌肉無(wú)力[18,19,22,27]、肌痛[17,27,28]、關(guān)節(jié)癥狀(包括關(guān)節(jié)炎和/或關(guān)節(jié)痛)[16-18,23,26,28,29]、胸前V字疹[17,22,26,27]、皮膚異色癥[18,22,26,27]、糖皮質(zhì)激素治療抵抗[16,19,23]及糖尿病病史[27,28];實(shí)驗(yàn)室檢查包括紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)[17,19-22,24,28]、抗核抗體(antinuclear antibody,ANA)[16-18,21,22,26,28]、抗Jo抗體[15-17,22,27,28]、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)[16,18,19,22]、CA125[16,18,19,22](表1)。
2.2 meta分析 此次研究發(fā)現(xiàn)13種研究變量是合并腫瘤的危險(xiǎn)因素,其中,臨床表現(xiàn)相關(guān)的變量包括Gottron征(OR1.49,95%CI1.12~2.01)、吞咽困難(OR2.16,95%CI1.59~2.95)、胸前V字疹(OR3.35,95%CI2.21~5.06)、眼瞼紅斑(OR2.34,95%CI1.60~3.42)、嚴(yán)重瘙癢(OR1.72,95%CI1.09~2.71)、糖皮質(zhì)激素抵抗(OR10.18,95%CI4.55~22.78)、皮膚異色征(OR2.76,95%CI1.61~4.71)、糖尿病史(OR2.79,95%CI1.46~5.26);實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)的變量包括ESR(WMD 17.74,95%CI14.39~21.09)、CA125(OR5.09,95%CI2.36~10.97)、CEA(OR4.29,95%CI2.38~7.73);流行病學(xué)特征中,患者高齡(WMD 12.24,95%CI7.29~17.10)、男性(OR2.20,95%CI1.68~2.87)與腫瘤相關(guān);同時(shí),有2種變量是腫瘤的保護(hù)因素,包括間質(zhì)性肺疾病(OR0.37,95%CI0.23~0.58)和關(guān)節(jié)癥狀(OR0.40,95%CI0.25~0.64)。本次研究發(fā)現(xiàn)相比于DM患者,PM患者并發(fā)腫瘤較少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR0.46 95%,CI0.29~0.73)。雷諾現(xiàn)象、近端肌肉無(wú)力、肌痛、ANA、抗Jo抗體等變量與合并腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)性(圖2,表2)。
2.3 異質(zhì)性檢驗(yàn)及敏感性分析 在各個(gè)研究變量中,Gottron征(I2=57.3%,P=0.009)、眼瞼紅斑(I2=74.5%,P=0.001)、胸前V字疹(I2=74.2%,P=0.009)、近端肌肉無(wú)力(I2=54.7%,P=0.006)糖皮質(zhì)激素抵抗(I2=87.1%,P=0.000)、年齡(I2=82.7%,P=0.000)、性別(I2=59.3%,P=0.005)、PM/DM(I2=81.4%,P=0.000)共9組研究發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性,而其余變量組中未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性。分別對(duì)出現(xiàn)異質(zhì)性的研究組進(jìn)行敏感性分析,去除偏倚較大的研究后再次進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)量,消除了Gottron征組(I2=38.4%,P=0.136)、眼瞼紅斑組(I2=0.0%,P=0.675)、年齡組(I2=11.2%,P=0.342)、性別組(I2=29.4%,P=0.183)和PM/DM組(I2=0.0%,P=0.530)的異質(zhì)性;其余四組納入文獻(xiàn)較少,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)量。處理異質(zhì)性后,Gottron征(OR0.70,95%CI0.47~1.06)、眼瞼紅斑(OR3.09,95%CI1.82~5.23)、年齡(OR9.50,95%CI7.25~11.76)、性別(OR1.70,95%CI1.26~2.29)、PM/DM(OR0.23,95%CI0.14~0.40)、胸前V字疹(OR3.70,95%CI1.59~8.61)、近端肌肉無(wú)力(OR0.70,95%CI0.47~1.06)等研究變量的meta分析結(jié)果臨床意義與調(diào)整前結(jié)果相同(表2)。
表1 納入文獻(xiàn)的基本特征
表2 皮肌炎/多發(fā)性肌炎合并腫瘤危險(xiǎn)因素的meta分析
圖2 PM/DM患者合并腫瘤主要危險(xiǎn)因素森林圖(臨床表現(xiàn))
2.4 發(fā)表偏倚 本次研究采用Egger法檢驗(yàn)文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚,分別用Egger法檢驗(yàn)各個(gè)納入的研究變量的P值(糖尿病病史變量納入文獻(xiàn)過(guò)少,無(wú)法計(jì)算),結(jié)果均大于0.100,認(rèn)為無(wú)明顯發(fā)表偏倚(表2)。
腫瘤被認(rèn)為是皮肌炎/肌炎的主要合并癥之一[9],約13%~42%的DM患者和3%~18%的PM患者并發(fā)腫瘤[30],可在診斷PM/DM之前、之后或期間[31-34]。本組資料中,呼吸道(42.1%)、消化系統(tǒng)(21.6%)、女性患者乳腺及卵巢(13.5%)是PM/DM合并腫瘤的好發(fā)器官,腫瘤被確診在DM/PM之前(17.9%)、同時(shí)(37.0%)或之后(45.1%),應(yīng)該對(duì)DM/PM患者常規(guī)呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等進(jìn)行腫瘤篩查;初次就診和隨訪中進(jìn)行必要的腫瘤篩查。本組數(shù)據(jù)顯示DM并發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較PM更高(OR0.462,95%CI0.292~0.733)。患者年齡在本組中納入的數(shù)據(jù)為連續(xù)性變量,腫瘤患者年齡與非腫瘤患者年齡的平均均數(shù)差大于10,此外男性患者并發(fā)腫瘤的危險(xiǎn)明顯高于女性,與文獻(xiàn)報(bào)道一致[8,9]。因此對(duì)于皮肌炎患者、年齡較大的男性患者應(yīng)更加注意合并腫瘤的篩查。
在臨床表現(xiàn)相關(guān)的變量中,結(jié)果表明累及皮膚的臨床癥狀如Gottron征、胸前V字疹、眼瞼紅斑、嚴(yán)重瘙癢、皮膚異色征等皮膚表現(xiàn)與腫瘤有明顯相關(guān)性。由于PM僅表現(xiàn)為肌肉損害,不伴有皮膚受累[4],PM/DM患者皮膚表現(xiàn)與腫瘤的相關(guān)性也能解釋本研究中PM伴有腫瘤的患者數(shù)量顯著低于DM患者。但是本研究Gottron征與腫瘤有明顯相關(guān)性,與既往報(bào)道不一致[35],可能與納入文獻(xiàn)的人群導(dǎo)致的差異性有關(guān)。此外,患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的抵抗及合并糖尿病史的患者合并腫瘤風(fēng)險(xiǎn)更高,但這兩種變量納入的文獻(xiàn)較少,存在一定的偏倚,需要更多研究來(lái)證實(shí)。實(shí)驗(yàn)室檢查中,ESR與腫瘤有較高相關(guān)性,腫瘤標(biāo)志物如CA125、CEA對(duì)合并腫瘤也有提示作用。
間質(zhì)性肺疾病、關(guān)節(jié)癥狀(包括關(guān)節(jié)痛及關(guān)節(jié)炎)是合并腫瘤的保護(hù)性因素,與國(guó)內(nèi)外研究相一致[17,35]。未發(fā)現(xiàn)與腫瘤有明顯相關(guān)性的因素有雷諾現(xiàn)象、近端肌肉無(wú)力、肌痛、ANA、抗Jo抗體等變量。Chinoy等[36]和段大威等[17]認(rèn)為ANA陰性患者與并發(fā)腫瘤有相關(guān)性,與本研究結(jié)果不一致,可能是納入文章的人群導(dǎo)致的差異性,還需進(jìn)一步研究。
本研究存在一定的局限性,我國(guó)人群包括多個(gè)民族,納入人群未能根據(jù)民族分亞組,存在混雜偏倚因素。本研究只納入了病例對(duì)照研究,無(wú)法明確驗(yàn)證危險(xiǎn)因素與腫瘤的因果關(guān)系。血清抗轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ抗體(Anti-TIF-1-γ)[38,39]在許多文獻(xiàn)中被發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān),但國(guó)內(nèi)報(bào)道較少,未能納入meta分析。本研究通過(guò)meta分析的方法,發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了中國(guó)人群皮肌炎/多發(fā)性肌炎患者合并腫瘤的危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素,這些危險(xiǎn)因素的確定可以幫助臨床醫(yī)師及早的發(fā)現(xiàn)、診斷并發(fā)腫瘤的PM/DM患者。