王 哲 孫 東

作者單位：山東大學(xué)齊魯醫(yī)院小兒外科 (山東省濟(jì)南市，250012)

骨髓炎是由細(xì)菌感染骨髓、骨皮質(zhì)和骨膜引起的炎癥性疾病，急性起病時(shí)表現(xiàn)為高熱、局部紅腫熱痛，轉(zhuǎn)為慢性骨髓炎時(shí)局部潰破、流膿、有死骨或空洞形成。治療上急性期以應(yīng)用足量敏感的抗生素、膿腫形成時(shí)切開(kāi)引流為主；慢性期以手術(shù)清除死骨為主，輔以敏感抗生素治療。萬(wàn)古霉素作為臨床抗生素治療的“最后一道屏障”，在骨關(guān)節(jié)感染的治療中有廣泛的應(yīng)用，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用，尤其在3周以后會(huì)出現(xiàn)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)綜合征，該病在藥物說(shuō)明書(shū)中已明確指出，但其發(fā)生率低，臨床醫(yī)生未予重視。本文介紹一例慢性骨髓炎患兒長(zhǎng)期應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療后出現(xiàn)反復(fù)高熱，同時(shí)血液及影像學(xué)檢查未能提示相符的感染表現(xiàn)，符合DRESS綜合征的臨床診斷，對(duì)臨床有一定的借鑒意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

患兒，男，14歲，因“右側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛1個(gè)月，加重伴發(fā)熱2周”于2018年11月10日就診于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院小兒外科，入院前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行血培養(yǎng)提示金黃色葡萄球菌感染(未見(jiàn)報(bào)告)，給予青霉素及頭孢類(lèi)抗生素治療，效果欠佳。入院體格檢查：患兒一般情況尚可，營(yíng)養(yǎng)狀況良好，發(fā)育正常，全身皮膚黏膜無(wú)黃染及出血點(diǎn)，頭頸、雙肺、心臟、腹部查體無(wú)異常，右下肢無(wú)畸形，無(wú)靜脈曲張，無(wú)杵狀指，無(wú)浮腫；右側(cè)髖關(guān)節(jié)處無(wú)紅腫，皮膚溫度稍高，右側(cè)腹股溝處壓痛(+)，大轉(zhuǎn)子叩擊痛明顯，髖關(guān)節(jié)屈伸旋轉(zhuǎn)活動(dòng)明顯受限，4字實(shí)驗(yàn)(+)。入院當(dāng)天血液檢查結(jié)果：超敏C反應(yīng)蛋白111.96 mg/L，白細(xì)胞 19.05×109/L(中性粒細(xì)胞71.70%，淋巴細(xì)胞17.60%，單核細(xì)胞9.80%，嗜酸性粒細(xì)胞0.30%，嗜堿性粒細(xì)胞0.60%)，血沉68 mm/h， MRI檢查結(jié)果(圖1)提示右側(cè)髂骨及髖臼骨髓水腫并周?chē)浗M織腫脹，右側(cè)髖關(guān)節(jié)腔及周?chē)曳e液，給予萬(wàn)古霉素500 mg 8 h一次靜脈滴注治療。

入院第1～5 天：體溫波動(dòng)于35.5～39.0℃，第5天血液檢查結(jié)果：超敏C反應(yīng)蛋白69.68 mg/L，白細(xì)胞20.94×109/L(中性粒細(xì)胞胞0.60%)，血沉85 mm/h。

入院第6～10天：體溫波動(dòng)在36.0～39.4℃，第7天時(shí)，患兒出現(xiàn)咳嗽及咳痰。胸部CT提示雙肺紋理增多，右肺可見(jiàn)兩個(gè)泡狀影，左肺見(jiàn)數(shù)個(gè)軟組織密度團(tuán)塊，最大2.4 cm×2.2 cm，雙肺存在索條影及小斑片，左側(cè)胸腔積液。

入院第11～21天：體溫波動(dòng)在36.0～39.4℃，在應(yīng)用萬(wàn)古霉素第11天時(shí)，復(fù)查血液指標(biāo)：超敏C反應(yīng)蛋白38.68 mg/L，白細(xì)胞 5.37×109/L(中性粒細(xì)胞64.30%，淋巴細(xì)胞24.00%，單核細(xì)胞9.50%，嗜酸性粒細(xì)胞1.50%，嗜堿性粒細(xì)胞0.70%)，血沉98 mm/h；骨髓穿刺結(jié)果：粒系增生活躍，比值偏高，考慮為炎性骨髓象。入院14 d后復(fù)查MRI(圖2)提示右側(cè)髂骨及髖臼骨髓水腫并周?chē)浗M織感染，髖關(guān)節(jié)腔及滑囊積液較前略有改善。

在應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療第21天，患兒出現(xiàn)全身散在多發(fā)的紅色皮疹(圖3)，同時(shí)咳嗽、咳痰癥狀加重，伴有持續(xù)高熱，最高體溫39.6℃。查體：全身散在多發(fā)紅色皮疹，平均大小約0.1 cm×0.1 cm，無(wú)皮膚破潰及出血點(diǎn)，雙肺呼吸音增粗，可聞及少量濕啰音，右側(cè)腹股溝區(qū)壓痛及大轉(zhuǎn)子處壓痛叩擊痛較前改善，右側(cè)髖關(guān)節(jié)屈伸(10°～50°)旋轉(zhuǎn)(內(nèi)旋45°～外旋45°)活動(dòng)改善。實(shí)驗(yàn)室檢查：抗肺炎支原體抗體(MP-Ab) 1∶40，抗結(jié)核抗體(TB-Ab)陰性，感染T細(xì)胞監(jiān)測(cè)(ESAT-6/CFP10)陰性，風(fēng)濕免疫系列陰性，半乳甘露聚糖血清指數(shù)陰性。同時(shí)復(fù)查血液指標(biāo)：超敏C反應(yīng)蛋白7.35 mg/L，白細(xì)胞 2.19×109/L(中性粒細(xì)胞73.40%，淋巴細(xì)胞17.40%，單核細(xì)胞5.50%，嗜酸性粒細(xì)胞3.20%，嗜堿性粒細(xì)胞0.50%)，血沉19 mm/h，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，ALT) 392 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase，AST) 349 U/L，γ-谷丙?；D(zhuǎn)肽酶119 U/L；胸部CT檢查結(jié)果(圖4、圖5)提示雙肺下葉見(jiàn)小片狀密度增高影，部分內(nèi)見(jiàn)空洞，右肺下葉見(jiàn)薄壁透光區(qū)，左側(cè)胸膜增厚。在應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療第25天時(shí)停用。

入院第26～32天：患兒體溫波動(dòng)于36.0～36.7℃，在停用萬(wàn)古霉素的第2天，患兒的咳嗽、咳痰及皮疹癥狀有所改善。體格檢查：全身皮膚黏膜無(wú)黃染、瘀斑、皮疹及出血點(diǎn)，雙肺呼吸音略粗，未聞及干濕性啰音，右側(cè)髖關(guān)節(jié)處無(wú)紅腫，皮溫正常，右腹股溝區(qū)淋巴結(jié)腫大，腹股溝及大轉(zhuǎn)子處壓痛(-)，無(wú)明顯叩擊痛，髖關(guān)節(jié)屈伸旋轉(zhuǎn)活動(dòng)好，4字實(shí)驗(yàn)(-)。復(fù)查血液指標(biāo)：超敏C反應(yīng)蛋白1.65 mg/L，白細(xì)胞 6.60×109/L(中性粒細(xì)胞30.70%，淋巴細(xì)胞55.30%，單核細(xì)胞8.20%，嗜酸性粒細(xì)胞5.20%，嗜堿性粒細(xì)胞0.47%)。復(fù)查MRI(圖6)提示右側(cè)髂骨及髖臼骨髓水腫并周?chē)浗M織感染，髖關(guān)節(jié)腔及滑囊積液較前明顯改善。

在停用萬(wàn)古霉素第5天，患兒皮疹完全消退，體溫恢復(fù)正常(圖7)，咳嗽及咳痰癥狀較前明顯減輕。再次復(fù)查血液指標(biāo)(圖8)：超敏C反應(yīng)蛋白0.85 mg/L，白細(xì)胞7.13×109/L(中性粒細(xì)胞42.70%，淋巴細(xì)胞32.00%，單核細(xì)胞12.60%，嗜酸性粒細(xì)胞11.60%，嗜堿性粒細(xì)胞1.10%)，血沉9.00 mm/h，ALT 99 U/L，AST 27 U/L，GGT 98 U/L；MRI檢查提示右側(cè)髂骨及髖臼骨髓水腫并周?chē)浗M織感染，髖關(guān)節(jié)腔及滑囊積液較前明顯改善。

討論“DRESS綜合征”這個(gè)詞最早由Bocquet等于1996年提出，典型癥狀為皮疹、發(fā)熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、非典型淋巴細(xì)胞增多癥和多器官功能衰竭(肝臟、腎臟和肺)[1,2]。DRESS綜合征有較長(zhǎng)的潛伏期，一般用藥2～6周后出現(xiàn)癥狀。目前，該病確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但一般和免疫抑制藥物過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)，與潛在的病毒感染(如人類(lèi)皰疹病毒6)也有一定的關(guān)系[3]。這種免疫抑制可反過(guò)來(lái)導(dǎo)致更嚴(yán)重的全身藥物反應(yīng)?？赡芤餌RESS綜合征的藥物包括抗驚厥藥、抗生素、抗病毒藥和抗抑郁藥[4]。

萬(wàn)古霉素是一種糖肽類(lèi)抗生素，半衰期為6～10 d，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌及黃桿菌屬的革蘭氏陰性菌敏感。在過(guò)去的幾十年，由于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的出現(xiàn)，萬(wàn)古霉素越來(lái)越多地被應(yīng)用于治療膿腫、肺炎、蜂窩織炎、心內(nèi)膜炎及腦膜炎等感染性疾病。與此同時(shí)，萬(wàn)古霉素引起的藥物反應(yīng)報(bào)道越來(lái)越多，其中包括線狀I(lǐng)gA大皰性皮病、DRESS綜合征、Steven-Johns綜合征等。萬(wàn)古霉素致DRESS綜合征發(fā)生的平均時(shí)間為3周，與文獻(xiàn)報(bào)道的復(fù)方新諾明引起 DRESS 綜合征的發(fā)生時(shí)間一致[5]。

萬(wàn)古霉素一般較少引起DRESS綜合征，到目前為止國(guó)內(nèi)外僅有25例確診的報(bào)告，具體機(jī)制不明，最初表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征，然后出現(xiàn)皮疹、發(fā)燒和急性間質(zhì)性腎炎等[4]。在反應(yīng)的早期，會(huì)出現(xiàn)血液循環(huán)中的B淋巴細(xì)胞減少及血清免疫球蛋白降低，同時(shí)可能合并炎性細(xì)胞因子的升高，特別是白介素-5在嗜酸性粒細(xì)胞升高前已經(jīng)達(dá)到峰值[6]。據(jù)推測(cè)，炎性細(xì)胞因子的升高會(huì)導(dǎo)致器官的損害，最終導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞升高。

一、診斷及鑒別診斷

鑒于DRESS綜合征表現(xiàn)的多樣性，歐洲嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)登記處制作了《歐洲皮膚不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)量表》(RegiSCAR)[7]，幫助臨床工作中對(duì)可疑情況進(jìn)行鑒別(表1)。根據(jù)量化指標(biāo)，總分為7分，其中包括發(fā)熱(1分)、嗜酸性粒細(xì)胞增高(2分)、皮膚改變和活檢(2分)、肝臟或腎臟損害(2分)，同時(shí)還需要血清抗核抗體及血培養(yǎng)陰性，排除肝炎的可能才能診斷為DRESS綜合征。本例患兒出現(xiàn)高熱(最高39.4℃)，右側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)腫大，皮疹面積大于體表面積的50%，皮疹表現(xiàn)為多形性紅斑及多發(fā)散在紅疹，符合DRESS綜合征的診斷，雖未行皮膚活檢，但病程>15 d，嗜酸性粒細(xì)胞11.60%，累及肝臟，抗核抗體、血培養(yǎng)、肝炎指標(biāo)檢測(cè)均為陰性，綜合評(píng)分為7分，故結(jié)論為“肯定有關(guān)”。

需要注意的是，還有幾種可以引起嗜酸性粒細(xì)胞增高和多器官功能損害的情況需要鑒別。①嗜酸性血管炎性肉芽腫(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA)是一種合并哮喘和嗜酸性粒細(xì)胞增高的壞死性血管炎，特點(diǎn)包括抗中性粒細(xì)胞漿抗體陽(yáng)性、肺泡沖洗液中嗜酸性粒細(xì)胞增多以及皮膚活檢可見(jiàn)微血管血栓及類(lèi)纖維壞死[8]。②繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥(hypereosinophilic syndrome,HES)可能有很多不同的誘因，包括寄生蟲(chóng)感染、過(guò)敏或者藥物反應(yīng)等[9]。目前本研究認(rèn)為可以把DRESS綜合征歸為藥物引起的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的一種。相反地，原發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥是一種骨髓及髓外的增生異常，包括異常增生的嗜酸性粒細(xì)胞和細(xì)胞基因的異常。本例患兒骨髓穿刺結(jié)果：粒細(xì)胞系增生活躍，比值偏高，考慮為炎性骨髓象，可以排除原發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞的可能。③川崎病是另一種可以引起發(fā)熱、皮疹及多器官損害的疾病，通過(guò)特征性的多形性紅斑、結(jié)膜改變及淋巴結(jié)病變可以確診[10]。

二、治療

DRESS綜合征的治療包括相關(guān)藥物的停用和應(yīng)用類(lèi)固醇激素[11]。同時(shí)由于萬(wàn)古霉素的半衰期很長(zhǎng)，一些病情較重的患兒可能需要透析治療，一次透析治療即可清除血液中50%以上的萬(wàn)古霉素。類(lèi)固醇激素早期需要靜脈應(yīng)用，待發(fā)熱及皮疹癥狀控制后，改為口服4～6周，并逐步減少藥物劑量[12]。如果停藥過(guò)快，會(huì)導(dǎo)致癥狀反復(fù)及住院時(shí)間延長(zhǎng)。本例患兒停萬(wàn)古霉素后未再發(fā)熱、皮疹逐漸消退，肝功能較前明顯好轉(zhuǎn)，故未予激素治療，僅給予保肝藥物對(duì)癥治療。

三、局限與不足

①治療過(guò)程中，未行肝腎等臟器彩超檢查。雖然查血結(jié)果提示肝功能損害，但如果同時(shí)行彩超等相關(guān)檢查，更能支持肝腎功能損害的診斷； ②肺部CT提示雙肺下葉小片病灶，需要鑒別是DRESS綜合征的表現(xiàn)還是肺部感染的癥狀。本例患兒入院前血培養(yǎng)檢查即提示金黃色葡萄球菌感染，考慮為肺部感染的可能性大，但尚缺少?zèng)Q定性的證據(jù)，如有可能可行穿刺活檢等檢查明確診斷； ③結(jié)合患兒病史、血液及影像學(xué)檢查，考慮髂骨骨髓炎、髂窩膿腫形成診斷明確，早期有明確的手術(shù)指征，但入院前已有2周病史，考慮遷延為慢性骨髓炎，且髖關(guān)節(jié)積液量不多，建議行髖關(guān)節(jié)切開(kāi)引流術(shù)，患兒家屬堅(jiān)持要求繼續(xù)保守治療，導(dǎo)致用藥時(shí)間明顯延長(zhǎng)，而長(zhǎng)期應(yīng)用萬(wàn)古霉素引起DRESS綜合征的平均時(shí)間為3周，故早期未行手術(shù)治療是引起本例不良反應(yīng)的可能原因。

綜上所述，DRESS綜合征是一種藥物引起的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，長(zhǎng)時(shí)間靜脈應(yīng)用萬(wàn)古霉素，如出現(xiàn)與感染癥狀不符的發(fā)熱、皮疹及淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)，需要警惕DRESS綜合征的可能。對(duì)于萬(wàn)古霉素致DRESS綜合征患兒，應(yīng)及時(shí)停藥，并系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療，病情嚴(yán)重者可給予透析治療，病情穩(wěn)定后加強(qiáng)長(zhǎng)期隨訪。在臨床工作中，需要注意減少用藥時(shí)長(zhǎng)，如有明確的手術(shù)指征，需早期行手術(shù)引流等，以避免發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥。