潘立民，孫媛梅，謝梁震，葉婷*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；2.鐵路二院，黑龍江 哈爾濱 150040； 3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

臨床中，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者往往合并失眠癥狀，不僅對(duì)患者的生活質(zhì)量帶來(lái)影響，同時(shí)也為控制血糖帶來(lái)難度。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2型糖尿病患者失眠的發(fā)病率高達(dá) 52.5%[1]，普通人群的失眠發(fā)病率僅為9.0%～12.9%[2]。入睡難、整體睡眠時(shí)間少、自覺(jué)睡眠質(zhì)量差、甚至徹夜難眠等癥狀是絕大多數(shù)2 型糖尿病合并失眠患者主要臨床表現(xiàn)。相關(guān)研究表明[3]，控制T2DM患者的血糖水平會(huì)影響其睡眠質(zhì)量，患者睡眠質(zhì)量欠佳導(dǎo)致機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性降低，促使其體內(nèi)血糖水平升高，引起血糖波動(dòng)增大。目前對(duì)2型糖尿病合并失眠患者的臨床治療，主要方案是在應(yīng)用降糖藥物良好控制血糖的基礎(chǔ)上，口服苯二氮類藥物進(jìn)行。但長(zhǎng)期服用苯二氮類藥物，會(huì)產(chǎn)生藥物依賴性和耐藥性[1]，引起廣泛關(guān)注。有學(xué)者指出，用中醫(yī)藥療法治療 2 型糖尿病合并失眠可取得較好的效果[4]。本研究采用隨機(jī)對(duì)照的研究方法，觀察糖尿病伴失眠患者應(yīng)用交泰丸治療的臨床療效，運(yùn)用交泰丸口服對(duì)失眠的2型糖尿病患者進(jìn)行8周的臨床治療，現(xiàn)報(bào)道研究結(jié)果如下。

1.1 一般資料

選擇2019年1月—2019年9月在我科門(mén)診就診的患者，按就診順序根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將 96例符合2型糖尿病伴失眠診斷的患者隨機(jī)分為3組，分別為交泰丸組、烏靈膠囊組和舒樂(lè)安定組，各32例。其中，交泰丸組中男性14例，女性18例；平均年齡(54.7±10.4)歲；失眠病程(2.6±1.2)年；糖尿病病程(4.2±2.3)年。烏靈膠囊組中男性16例，女性16例；平均年齡(53.9±10.6)歲；失眠病程(2.8±1.4)年；糖尿病病程(3.9±2.1)年。舒樂(lè)安定組中男性17例，女性15例；平均年齡(54.2±9.8)歲；失眠病程(2.8±1.3)年；糖尿病病程(4.5±2.7)年。三組患者一般情況比較，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P>0.05)。治療過(guò)程中，烏靈膠囊組有1例患者因失訪而脫落，烏靈膠囊組最終病例數(shù)為31例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：入組患者需同時(shí)符合2型糖尿病和失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中，2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年世界衛(wèi)生組織 (WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)精神障礙診斷分類與標(biāo)準(zhǔn)第三版》[5]。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合2002 年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6](試行)中“消渴”“不寐”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)(心腎不交證)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]。癥見(jiàn):夜難入寐，甚則徹夜不眠，心中煩亂，頭暈耳鳴，潮熱盜汗，男子夢(mèng)遺陽(yáng)痿，女子月經(jīng)不調(diào)，健忘，口舌生瘡，大便干結(jié)，舌尖紅少苔，脈細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)；②18≤年齡≤70歲；③既往未服用過(guò)抗失眠藥物，或短期服用此類藥物，已停用7 d以上；④無(wú)精神病史和智力障礙，文化程度在初中以上；⑤患者知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①已服用抗焦慮類或抗抑郁類藥物者；②年齡<18歲或>70歲；③妊娠或哺乳期女性；④合并有嚴(yán)重心、腦血管疾病者；⑤精神疾病者；⑥對(duì)中藥成分有過(guò)敏者;⑦治療過(guò)程中，不遵守治療方案，自行加用其他藥物或成分類似的保健品。

2 方法

2.1 治療方法

基礎(chǔ)治療：入組患者均保持原降糖方案，如控制飲食、運(yùn)動(dòng)、口服降糖藥物及皮下注射胰島素等治療。囑患者在試驗(yàn)期間規(guī)律作息，調(diào)暢情志，忌可能對(duì)睡眠產(chǎn)生影響的刺激性食物。

交泰丸組：基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，給予交泰丸(黃連15 g，肉桂1.5 g)中藥免煎顆粒劑，水沖服，每日1劑，早(飯前)晚(飯后)分服。

烏靈膠囊組：基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，烏靈膠囊(浙江佐力藥業(yè)股份有限公司，0.33 g×9?！?板，國(guó)藥準(zhǔn)字 Z19990048)，每次3粒，每日2次，早(飯前)晚(飯后)分服。

舒樂(lè)安定組：基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，給予舒樂(lè)安定片(山東信誼制藥有限公司，1 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字：H37023047)，每晚睡前2 mg口服。

三組均治療8周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)量表評(píng)分

治療前后，選用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)量表評(píng)定3組患者睡眠情況；

2.2.2 測(cè)定空腹血糖及糖化血紅蛋白

測(cè)定患者空腹血糖及糖化血紅蛋白的變化。治療結(jié)束后，對(duì)病人隨訪2周，觀察血糖的波動(dòng)情況及睡眠情況。

2.3 療效標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)SPIEGEL量表和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，從入睡時(shí)間、睡眠深度、夜醒次數(shù)、睡眠時(shí)間、做夢(mèng)情況、醒后狀態(tài)分別在治療前后對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分，分為4 級(jí)。臨床痊愈：臨床癥狀消失，SPIEGEL量表評(píng)分減少≥80%；顯效：臨床癥狀基本消失，SPIEGEL 量表評(píng)分減少≥50%；有效：臨床癥狀有改善或部分消失，SPIEGEL量表評(píng)分減少≥30%；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)變化或加重，SPIEGEL 量表評(píng)分減少<30%。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 三組患者臨床療效比較

治療后根據(jù)SPIEGEL量表評(píng)分比較，交泰丸組有效率為84.38%，烏靈膠囊組組有效率為61.29%，舒樂(lè)安定有效率為75.00%，交泰丸組與烏靈膠囊組比較有顯著差異(P<0.05)。交泰丸組與舒樂(lè)安定組比較無(wú)顯著差異(P>0.05)，二者療效相當(dāng)。詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 三組患者臨床療效比較 (例)

3.2 三組患者治療前后PSQI量表評(píng)分比較

交泰丸組PSQI量表總分治療后明顯改善，與烏靈膠囊組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，交泰丸組PSQI量表總分明顯減少，與治療前比較，差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后PSQI評(píng)分比較分)

3.3 三組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化比較

交泰丸組與烏靈膠囊組治療前后進(jìn)行空腹血糖及糖化血紅蛋白的比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；舒樂(lè)安定組治療前后空腹血糖與糖化血紅蛋白比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 三組患者血糖、糖化血紅蛋白的比較

3.4 三組停藥2周后失眠復(fù)發(fā)及血糖波動(dòng)情況比較

三組患者停藥之后2周后，交泰丸組患者的失眠的復(fù)發(fā)情況及血糖波動(dòng)的發(fā)生都明顯低于烏靈膠囊組和舒樂(lè)安定組，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 兩組患者停藥1月后失眠復(fù)發(fā)及血糖波動(dòng)情況比較 [例(%)]

4 討論

失眠在臨床中較為常見(jiàn)，發(fā)病人群基數(shù)大，中老年人群發(fā)病率高，主要表現(xiàn)為入睡困難、睡后易醒甚至徹夜不眠，往往伴有頭暈，注意力不集中，乏力等癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。隨著生活節(jié)奏加快，人們身心壓力日漸增長(zhǎng)，失眠患者呈發(fā)病率增加，發(fā)病年齡降低，合并糖尿病、高血壓等慢性疾病患者發(fā)病率更高，對(duì)于失眠的治療越來(lái)越引起人們的重視，所以對(duì)于臨床工作者來(lái)說(shuō)，研究失眠的有效治療方案越顯必要。西藥主要以苯二氮類、巴比妥類藥物為主，其副作用容易出現(xiàn)記憶障礙、耐藥性、藥物依賴性等。中醫(yī)藥治療睡眠具有較好的臨床療效，廣泛應(yīng)用取得較好的臨床療效[8-9]。因此，應(yīng)用中醫(yī)藥治療失眠，探討出服用方法簡(jiǎn)單、臨床有效、無(wú)毒副作用、無(wú)藥物依賴性的中醫(yī)療法，對(duì)失眠患者進(jìn)行有效救治。

失眠主要是由內(nèi)傷因素導(dǎo)致肝、心、脾、胃、腎等諸多臟腑失調(diào)，心神不安，而為本病。主要涉及心、腎二臟。中醫(yī)關(guān)于失眠的辨證論治內(nèi)容豐富，臨床醫(yī)家從五臟辨證、八綱辨證、單味中藥等方法均取得較好療效[10]。目前，心腎不交是失眠臨床中最常見(jiàn)的證型，心主火，心火旺盛則神不安定，腎主水，腎水寒則腎水不能上濟(jì)心火，水火不濟(jì)，心腎不交?；颊咄〕梯^久而后就診，辨證為虛證。生理?xiàng)l件下，心屬上焦，為火臟，腎處下焦，為水臟。心為陽(yáng)中之陽(yáng)，心陽(yáng)下溫煦腎陽(yáng)。腎為陰中之至陰，腎陰能向上滋養(yǎng)心陰。心火和腎水屬于相互既濟(jì)，維持動(dòng)態(tài)平衡。病理狀態(tài)下，心火擾動(dòng)，腎陰不足，心火腎水不能互相協(xié)調(diào)，出現(xiàn)心腎不交，臨床中往往出現(xiàn)心悸、失眠、怔忡、腰膝酸軟、遺精等病癥，治療當(dāng)選交通心腎，而治療心腎不交的經(jīng)典方劑是交泰丸。交泰丸源于明代韓懋《韓氏醫(yī)通》，由黃連、肉桂兩味藥組成，其中黃連為君藥，清心瀉火，除煩安神，使偏亢之心陽(yáng)得以抑制，肉桂能溫補(bǔ)下元，引熱下利，扶助不足之腎陽(yáng)，腎陽(yáng)得扶則腎水得以上承。因而，交泰丸具有交通心腎的作用， 能使心火下降， 腎水上騰，達(dá)到水火相濟(jì)，陰陽(yáng)平衡，心神自安的目的，寐差等證自除。簡(jiǎn)言之，本方能溫腎陽(yáng)、泄心火，交通心腎，臨床中廣泛用于心腎不交型不寐的治療?！侗静菪戮帯酚性疲骸包S連、肉桂寒熱實(shí)相反，似乎不可并用，而實(shí)有并用而成功者，蓋黃連入心，肉桂入腎也。黃連與肉桂同用，則心腎交于頃刻，又何夢(mèng)之不安乎?” 現(xiàn)代藥理學(xué)表明，黃連和肉桂均是能有效改善 2 型糖尿病患者臨床癥狀和降糖的單味中藥[11]。相關(guān)研究表明[12-13]，小檗堿和黃連堿均為黃連的有效成分，均具有鎮(zhèn)靜、催眠作用，并且小檗堿作用強(qiáng)于黃連堿，且小檗堿降低糖的作用明顯。廖作莊等[14]研究肉桂多酚對(duì)STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的保護(hù)作用，表明其可能通過(guò)AKT相關(guān)信號(hào)通路發(fā)揮作用。臨床中，交泰丸對(duì)治療多種失眠均有較好療效，對(duì)于2 型糖尿病合并失眠的患者具有改善睡眠和降糖的雙重作用[15-16]。

本研究選用口服交泰丸治療2型糖尿病伴失眠患者，進(jìn)行臨床觀察8周，選擇的病例均必須符合中醫(yī)診斷證型為心腎不交型，進(jìn)而發(fā)揮中醫(yī)辨證論治療效。本次實(shí)驗(yàn)選用交泰丸由黃連、肉桂兩味藥組成，二者的用藥比例為10∶1，符合經(jīng)方配比，且選擇免煎顆粒劑型，方便服用且便于攜帶。本試驗(yàn)選用中藥對(duì)比藥物烏靈膠囊，它的主要成分為烏靈菌粉，具有補(bǔ)腎健腦、養(yǎng)心安神之功效，適應(yīng)癥為心腎不交證。主要癥見(jiàn)失眠、健忘、乏力、倦怠、腰膝酸軟等。本試驗(yàn)選擇的西藥對(duì)照藥物為舒樂(lè)安定，目前臨床中最常用的西藥[17]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，三組患者臨床療效比較，交泰丸組改善2型糖尿病合并失眠的療效明顯優(yōu)于烏靈膠囊組，而交泰丸組與舒樂(lè)安定組比較無(wú)顯著差異，療效相當(dāng)。分析三組患者產(chǎn)生不同療效的原因，交泰丸用于2型糖尿病合并失眠的患者針對(duì)中醫(yī)辨證治療，精準(zhǔn)針對(duì)患者證型，取得較好療效。而烏靈膠囊的作用偏于養(yǎng)心安神，故而沒(méi)有取得更好的效果。而舒樂(lè)安定改善睡眠較好，但對(duì)于患者不適癥狀和不良反應(yīng)沒(méi)有得到有效改善。三組患者治療前后PSQI評(píng)分比較，交泰丸組明顯優(yōu)于其他兩組，表明交泰丸取得了更好的療效，提高患者生活質(zhì)量。三組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)空腹血糖和糖化血紅蛋白的比較，交泰丸組取得了較好的效果，表明交泰丸在改善患者睡眠的同時(shí)，能調(diào)節(jié)患者的血糖水平。三組停藥1月后，交泰丸組患者的失眠的復(fù)發(fā)情況及血糖波動(dòng)的發(fā)生都低于其他兩組，表明交泰丸針對(duì)2型糖尿病合并失眠患者的改善睡眠及降糖作用療效持久。

綜上所述，運(yùn)用交泰丸治療糖尿病合并失眠取得了較好的臨床療效，能在改善患者失眠癥狀的同時(shí)，控制患者血糖，可以說(shuō)一舉兩得，療效兼顧，提高患者生活質(zhì)量，具有進(jìn)一步推廣及應(yīng)用的價(jià)值。在取得較好臨床療效的同時(shí)，避免了服用西藥產(chǎn)生的一系列不良反應(yīng)和副作用，豐富了中藥配伍理論，為交泰丸古方新用奠定了理論基礎(chǔ)，有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。