李淑菊,田鋒,楊菲菲,張彤,張佩青

(黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150036)

慢性腎衰竭(CRF)[1]是在各種慢性腎臟病基礎(chǔ)上緩慢出現(xiàn)腎功能進(jìn)行性減退直至衰竭的一種臨床綜合征。臨床上以腎小球濾過率下降、代謝產(chǎn)物潴留、水電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)為主要表現(xiàn)。屬中醫(yī)學(xué)“溺毒”“癃閉”“關(guān)格”“腎勞”“虛勞”等疾病的范疇。并發(fā)癥多,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和壽命，其5年病死率高達(dá)60%[2]，是影響人類健康的重大疾病之一。

張琪教授為首屆“國醫(yī)大師”，首批享受國務(wù)院政府特殊津貼專家，終身教授，“白求恩獎?wù)隆奔啊叭珖嗅t(yī)藥杰出貢獻(xiàn)獎”獲得者，首批全國繼承老中醫(yī)專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗指導(dǎo)老師，黑龍江省名老中醫(yī)，博士研究生導(dǎo)師。在臨床、科研及教學(xué)第一線工作77年，為黑龍江省中醫(yī)腎病乃至全國中醫(yī)腎病的發(fā)展作出了巨大的貢獻(xiàn)。國醫(yī)大師張琪對慢性腎衰竭的治療有很豐富的臨床經(jīng)驗，基于此借助數(shù)據(jù)平臺對其用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘和分析。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集

收集2003年1月—2013年1月黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院國醫(yī)大師張琪診治的符合慢性腎衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]的門診病例，共收集342份病例，處方1 695首，平均4.9首/人。

1.2 觀察表設(shè)計及數(shù)據(jù)庫的建立

將記錄國醫(yī)大師張琪診療病案的主要內(nèi)容，包括一般信息、理化指標(biāo)、癥狀、治療藥物等病例信息，由兩人分別錄入MS EXCEL2016軟件，錄入完畢后由兩名質(zhì)控人員分別進(jìn)行數(shù)據(jù)審核，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。建立張琪治療CRF數(shù)據(jù)庫。

1.3 數(shù)據(jù)的整理

將數(shù)據(jù)庫中藥名稱依據(jù)《中藥大辭典》為標(biāo)準(zhǔn)對藥物名稱、四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行規(guī)范化。藥物名稱規(guī)范如川連歸為黃連，文軍歸為大黃，雙花歸為金銀花，洋火葉歸位淫羊藿等。四氣規(guī)范為溫、熱、寒、涼、平五類，五味規(guī)范為甘味、苦味、酸味、辛味、咸味以及澀味六類。藥物中若出現(xiàn)一種藥物有多種性味、歸經(jīng)的情況，則分別統(tǒng)計，如陳皮，辛、苦，溫，歸脾、肺經(jīng)，則分別計入辛味藥與苦味藥，溫性藥，脾經(jīng)藥與肺經(jīng)藥。

以《中藥大辭典》第二版為依據(jù)，《中藥學(xué)》教材為補充將中藥歸類。

數(shù)據(jù)庫出現(xiàn)多個中藥并稱的現(xiàn)象，將其拆分錄入；如生熟地黃拆分并規(guī)范化為生地黃、熟地黃；赤白芍拆分為赤芍、白芍，煅龍牡拆分為煅龍骨、煅牡蠣等。

同種中藥通過不同炮制方法所得者區(qū)分對待，核對后錄入，如生龍骨、煅龍骨等。

通過python程序?qū)?shù)據(jù)庫轉(zhuǎn)換形式，將藥物設(shè)為二值變量，出現(xiàn)的賦值為1，未出現(xiàn)的則賦值為0，建立數(shù)據(jù)庫分析結(jié)構(gòu)。

1.4 數(shù)據(jù)分析方法

應(yīng)用MS EXCEL2016對錄入1 695首處方資料單味中藥頻次、歸經(jīng)、四氣五味統(tǒng)計。采用降序排序法，得出頻數(shù)分布。以IBM SPSS Modeler 18 Apriori算法對處方組成藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，計算高頻藥物組合，并根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖制作。運用IBM SPSS Statistics 22軟件對核心中藥進(jìn)行聚類分析。聚類分析圖中橫軸代表中藥藥味之間的距離，縱軸表示相應(yīng)中藥變量，依據(jù)距離遠(yuǎn)近判定對所得中藥集群同質(zhì)性關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 中藥使用頻次分析

納入分析的1 695首中藥方劑中涉及265味中藥，由于甘草調(diào)和諸藥，故不做統(tǒng)計，共計35 660次。單味中藥最多使用1 382次，最少使用1次。頻次較高的藥物有桃仁、大黃、赤芍、丹參、山茱萸、紅花、茯苓等。本研究選用使用頻次在400次以上的中藥有31味，使用頻次情況見表1。

表1 藥物使用頻次表

2.2 藥物功效歸類分析

結(jié)合《中藥學(xué)》[4]教材、《中藥大辭典》第二版及國醫(yī)大師張琪療慢性腎衰竭經(jīng)驗，對265味中藥按照功效可歸類為活血藥、補腎藥、化濕濁藥、解毒藥、健脾藥等7類，具體分類見表2，圖1。

表2 藥物功效歸類表

2.3 藥物藥性頻數(shù)分析

對國醫(yī)大師張琪治療慢性腎衰竭的1 695首方中265味藥物進(jìn)行藥性頻數(shù)分析，其用藥以寒、溫、平三性為常，寒藥和溫藥使用最多，見表3。

表3 藥物藥性頻次表

2.4 藥物藥味頻數(shù)分析

對國醫(yī)大師張琪治療慢性腎衰竭的1 695首方中265味藥物進(jìn)行藥味頻數(shù)分析，其用藥以甘、苦、辛三性為主，見表4。

表4 藥物藥味頻次表

2.5 藥物歸經(jīng)頻數(shù)分析

對國醫(yī)大師張琪治療慢性腎衰竭的1 695首方中265味藥物進(jìn)行藥物歸經(jīng)頻數(shù)分析，其善用肝、肺、胃、脾、腎經(jīng)藥物，見表5。

2.6 證型頻率分析

將國醫(yī)大師張琪治療慢性腎衰竭的1695首方歸納為以下5個常見證型。其中，脾腎兩虛，濕濁瘀血證最多，具體分布見表6，圖2。

表5 藥物歸經(jīng)頻次表

表6 證型分布表

圖2 證型比例圖

2.7 藥物關(guān)聯(lián)分析

對使用頻次大于400次的藥物基于關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，最低置信度為90%，將最大前項數(shù)值分別設(shè)置為1、2、3，分別得到兩項關(guān)聯(lián)、三項關(guān)聯(lián)、四項關(guān)聯(lián)的分析結(jié)果。所得關(guān)聯(lián)規(guī)則詳見表7、表8、表9。網(wǎng)絡(luò)圖見圖3。

2.8 聚類分析結(jié)果

系統(tǒng)聚類采用組間平均連接平方Euclidean距離算法，對頻次≥400的中藥進(jìn)行聚類生成聚類圖，縱軸和橫軸的數(shù)字分別表示與之相應(yīng)的中藥與中藥之間的距離，比較中藥之間的距離，中藥之間在越短的距離內(nèi)聚集，其相關(guān)性就越高，以此來證明中藥之間的關(guān)系，如圖4。因此，根據(jù)樹狀圖分析，將對國醫(yī)大師張琪治療慢性腎衰竭參考意義大的中藥分為表10中10組。

表7 兩項關(guān)聯(lián)規(guī)則表

表8 三項關(guān)聯(lián)規(guī)則表

續(xù)表8

表9 四項關(guān)聯(lián)規(guī)則表

續(xù)表9

圖3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)圖

表10 中藥聚類分析結(jié)果—中藥組別

圖4 核心藥物聚類樹狀圖

3 討論

慢性腎衰竭是臨床常見、多發(fā)、不可治愈、進(jìn)行性發(fā)展的疑難疾病。2012年慢性腎臟病總體患病率為10.8%,約1.195億中國成年人患有慢性腎臟病[5],已經(jīng)成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。一些研究[6-7]表明,中醫(yī)藥在治療慢性腎臟病方面有一定的作用。

國醫(yī)大師張琪認(rèn)為[8]，慢性腎衰竭病機復(fù)雜，正虛邪實、虛實夾雜，與肺、脾、腎功能失調(diào)，三焦氣化失司密切相關(guān)，脾腎兩虛、濕濁瘀血潴留是主要病機，尤其脾腎虛損是慢性腎病的病機關(guān)鍵，貫穿疾病始終。治療根據(jù)正虛邪實、虛實夾雜的主次，辨證用藥。

本研究運用SPSS軟件對處方藥物計算高頻藥物，性味歸經(jīng)，進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，對核心中藥進(jìn)行聚類分析，分析國醫(yī)大師張琪辨治慢性腎衰竭的用藥規(guī)律。經(jīng)關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類算法，提煉出使用頻次在400次以上的中藥有31味，以活血補腎藥頻次最高，常見的證候有5個，通過用藥規(guī)律的研究進(jìn)一步挖掘其學(xué)術(shù)思想。

3.1 高頻藥物分析

對1 695首方涉及265味中藥，單味中藥最多使用1 382次，最少使用1次。其中使用頻次在400次以上的中藥有31味，桃仁、大黃、赤芍、丹參、山茱萸、紅花、茯苓、熟地黃、草果仁、葛根、黃芪、太子參、當(dāng)歸、黃連、生地黃、砂仁、山藥、連翹、枸杞子、半夏、澤瀉、牡丹皮、黃芩、白術(shù)、紫蘇、陳皮、柴胡、巴戟天、菟絲子、石斛、麥冬。活血藥使用頻次7 417次，補腎藥使用頻次5 870次。桃仁、大黃、赤芍、丹參、山茱萸是使用頻次前五味的藥物。

慢性腎衰竭病程日久，纏綿難愈，久病必瘀?！夺t(yī)林改錯》：“久病入絡(luò)為血瘀”。瘀血貫穿疾病始終，活血化瘀貫穿治療始終。桃仁活血化瘀[9]具有改善血流動力學(xué)、抗纖維化、抗氧化等藥理作用。尿素氮、肌酐是人體的代謝廢物，為中醫(yī)之“濁毒”邪，用大黃蕩滌腸胃、通腑泄?jié)岱?，現(xiàn)代研究表明大黃酸[10]能不同程度抑制腎間質(zhì)纖維化，從而改進(jìn)腎功能和微循環(huán)，大黃素可抑制腎小球的纖維化及硬化，保護(hù)腎組織細(xì)胞，進(jìn)而減少纖維化及硬化的發(fā)生。赤芍活血化瘀，赤芍[11]治療糖尿病腎病對腎損傷有保護(hù)作用。丹參[12]抑制腎小管上皮細(xì)胞的間質(zhì)轉(zhuǎn)化改善腎臟纖維化程度具有腎臟保護(hù)作用，丹參[13]可有效減低尿素氮和血肌酐,提高內(nèi)生肌酐清除率,降低血清胱抑素C水平。多種慢性腎病日久進(jìn)展致慢性腎衰竭，以脾腎兩虛為本，補脾腎為治本之法。山茱萸補益肝腎、澀精固脫，《名醫(yī)別錄》:“強陰，益精，安五臟?！薄夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》:“大能收斂元氣，振作精神，固澀滑脫”。數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，國醫(yī)大師張琪善用活血、解毒、補腎等藥治療CRF。

從藥物功效分析可知，國醫(yī)大師張琪運用活血藥、補腎藥、化濕濁藥、解毒藥、健脾藥為治療慢性腎衰竭的主要藥物。活血藥多用桃仁、赤芍、丹參、紅花、當(dāng)歸等；補腎藥多用山茱萸、熟地黃、枸杞、巴戟、菟絲子等；化濁藥多用草果仁、砂仁、半夏、澤瀉、茵陳等；解毒藥多用大黃、葛根、黃連、連翹、黃芩等；健脾藥多用茯苓、黃芪、太子參、山藥、白術(shù)等；養(yǎng)陰藥多用生地黃、麥冬、石斛、玉竹、杷葉等。

3.2 藥物性味歸經(jīng)分析

對國醫(yī)大師張琪治療慢性腎衰竭方中藥物進(jìn)行藥性頻數(shù)分析，可知用藥以寒、溫、平性為主，平藥次之。體現(xiàn)了慢性腎衰竭寒熱交錯、虛實夾雜的病機，治療需寒溫并用。善用歸肝、肺、胃、脾、腎經(jīng)藥物，說明慢性腎衰竭病位雖在腎，根據(jù)金水相生、肝腎同源理論，先天之氣需要后天之氣的滋養(yǎng)，故腎病涉及肝、肺、脾胃。用藥以甘、苦、辛性為主，甘能補、能和、能緩，功能健脾補腎；苦能燥泄能堅，功能祛濕瀉濁；辛能行氣，功能行氣活血，共奏補腎健脾，祛濕泄?jié)峄钛πА?/p>

3.3 證型頻率分析

對國醫(yī)大師張琪治療慢性腎衰竭的1 695首方進(jìn)行分析，歸納出5個常見證型，結(jié)果顯示脾腎兩虛，濕濁瘀血證最多，占26.74%，瘀血內(nèi)停證占22.36%，脾腎氣血虧虛證占20.77%，濕濁內(nèi)蘊證占19.71%，濕熱傷陰證占10.44%。

3.4 關(guān)聯(lián)分析

關(guān)聯(lián)分析顯示，二項、三項、四項關(guān)聯(lián)規(guī)則分別為24，31，28項。二項關(guān)聯(lián)規(guī)則可以看出赤芍、桃仁為最基本藥對，三項、四項關(guān)聯(lián)規(guī)則與二項關(guān)聯(lián)規(guī)則表現(xiàn)出一致性，在赤芍、桃仁基礎(chǔ)上，根據(jù)病情特點選擇配伍丹參、紅花、大黃、山茱萸、熟地黃、草果仁、葛根等。體現(xiàn)了國醫(yī)大師張琪[14]認(rèn)為血瘀證貫穿慢性腎衰竭始終，根據(jù)辨證常用補脾腎活血化瘀法、活血化瘀解毒法、活血化瘀通腑法、活血化瘀化濁法和活血化瘀養(yǎng)血生血法等。

3.5 聚類分析

聚類分析從整體上體現(xiàn)了利濕泄?jié)帷⒔∑?、補腎、活血化瘀、解毒、養(yǎng)陰、芳香化濁7類藥為常用藥物。C1組成:澤瀉、牡丹皮、山藥、茯苓利濕泄?jié)帷⒔∑?，用于慢性腎衰竭脾虛濕盛者。C2組成：山茱萸、熟地黃補腎，C3組成：黃芪、太子參健脾益氣。前三組為參芪地黃湯的組方，國醫(yī)大師張琪臨證多用于治療早中期慢性腎衰竭。C4組成：巴戟天、菟絲子、枸杞子、白術(shù)補腎健脾，因腎藏真陰而寓元陽，故陰陽并補。C5組成：桃仁、赤芍、丹參、紅花、大黃活血化瘀，現(xiàn)代研究已證實[15-16]，活血化瘀中藥可改善腎實質(zhì)血液流變學(xué)改變，改善CRF患者血液高凝狀態(tài)，延緩病情發(fā)展。C6組成：葛根、連翹、柴胡、當(dāng)歸解毒活血，為《醫(yī)林改錯》解毒活血湯之義。C7組成：石斛、麥冬、生地黃養(yǎng)陰。C8組成：黃連、黃芩清熱解毒，為黃連解毒湯去黃柏和梔子。C9組成：半夏、陳皮、紫蘇理氣燥濕。C10組成：草果、砂仁芳香化濁，后兩組藥物的運用體現(xiàn)了慢性腎衰竭脾腎兩虛濕濁毒邪內(nèi)蘊的病機[17]。

綜上所述，基于數(shù)據(jù)平臺對國醫(yī)大師張琪治療慢性腎衰竭處方用藥特點進(jìn)行了挖掘分析，總結(jié)其臨證用藥規(guī)律和學(xué)術(shù)思想，結(jié)果顯示使用頻次較高的藥物有桃仁、大黃、赤芍、丹參、山茱萸等；以活血藥、補腎藥、化濕濁藥、解毒藥、健脾藥為主；藥性以寒、溫、平為主；藥味以甘、苦、辛為主；證型以脾腎兩虛，濕濁瘀血證最多。赤芍、桃仁組為最基本的藥對。由此可以得知，國醫(yī)大師張琪治療慢性腎衰竭臨證重視用活血化瘀藥，其中活血補腎化濁藥使用頻次最多，為慢性腎衰竭的臨床治療提供思路，為進(jìn)一步研究提供理論依據(jù)，為新藥開發(fā)奠定基礎(chǔ)。