周 艷，龍 丹，劉伏香，梁珂瑩，何 軍*

(1.南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院檢驗科，湖南 衡陽 421002；2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二二醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖南 衡陽 421002)

1 病例資料

患者，女性，58歲，因“絕經(jīng)3年，不規(guī)則陰道流血3次，發(fā)現(xiàn)附件囊腫8月”于2020年2月26日入院治療?；颊?5歲絕經(jīng)，2019年5月無明顯誘因出現(xiàn)陰道不規(guī)則流血，量少，無腹痛、腹脹等不適，因陰道流血1+月未干凈到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，陰道彩超提示：子宮內(nèi)膜厚20 mm；左附件囊性包塊(58 mm×52 mm)，行宮腔鏡檢查+診斷性刮宮；病理回報：子宮內(nèi)膜息肉，建議患者手術(shù)治療左附件包塊，患者拒絕手術(shù)而出院。2019年10月患者再次出現(xiàn)陰道流血，口服葆宮止血顆粒、婦炎消膠囊治療，3天后陰道流血干凈。2020年2月15日患者再次出現(xiàn)陰道流血，量少，點滴樣，繼續(xù)口服葆宮止血顆粒、婦炎消膠囊治療，效果欠佳，1周后陰道流血增多，遂到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，復(fù)查陰道彩超示：左附件囊性包塊(68 mm×60 mm)，即到本院就診，入院后行陰道彩超檢查(圖1)提示：子宮內(nèi)膜不勻質(zhì)增厚(12 mm)；盆腔混合性包塊(64 mm×50 mm)；子宮壁低回聲結(jié)節(jié)。盆腔磁共振檢查(圖2)提示：左側(cè)附件區(qū)囊實性占位，考慮漿液性囊腺瘤(交界性)；子宮內(nèi)膜稍增厚；子宮平滑肌瘤。CA125，CA199，AFP，CEA均正常，血β-HCG正常。入院后予行診斷性刮宮。病理回報：子宮內(nèi)膜單純性增生。術(shù)前診斷：盆腔包塊性質(zhì)待查。完善術(shù)前準(zhǔn)備后在全身麻醉下行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見：盆腹腔無游離液體，左側(cè)卵巢可見一約7 cm×6 cm大小囊性包塊，包膜完整，表面光滑，形態(tài)欠規(guī)則，與周圍組織無粘連；雙側(cè)輸卵管結(jié)扎近端增粗、積液，右側(cè)卵巢外觀未見明顯異常；子宮偏大，前壁捫及一約1.5 cm×1.0 cm肌瘤樣結(jié)節(jié)。術(shù)中切除左側(cè)附件后送快速冰凍病理檢查，結(jié)果回報：(左卵巢)性索-間質(zhì)腫瘤，考慮卵巢顆粒細胞瘤。下一步行全子宮+右側(cè)附件切除，送檢組織(圖3)見增生的纖維性間質(zhì)分割瘤細胞呈巢狀、島狀、梁狀、濾泡樣結(jié)構(gòu)及Call-Exner小體，瘤細胞小而均勻，胞質(zhì)稀少，細胞核呈圓形或卵圓形，可見縱形核溝，核分裂像1-2/HPF，周邊可見少量黃素化卵泡膜細胞。免疫組化：Inhibin-α(+)，CK(+)，CR(+)，WT-1(+)，Vimentin(+)，Ki-67(3%+)，CD99(-)，CK7(-)，EMA(-)，SMA(-)。病理診斷：(左)卵巢顆粒細胞瘤。出院診斷：成人型卵巢顆粒細胞瘤IA期。

本例患者絕經(jīng)后出現(xiàn)陰道流血，B超發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚合并有附件包塊，行診斷性刮宮排除了子宮內(nèi)膜癌，臨床醫(yī)師術(shù)前對卵巢顆粒細胞瘤(granulosa cell tumor,GCT)的認識不夠，對盆腔包塊的鑒別診斷考慮不全面，而遺漏性激素檢查項目，并且B超和盆腔磁共振術(shù)前診斷也存在遺漏。

圖1 術(shù)前彩超圖

圖2 術(shù)前磁共振圖

圖3 術(shù)后病理圖(HE，100×)

2 討 論

GCT是一種較為罕見的卵巢腫瘤，發(fā)病率為(0.6～0.8)/100 000[1]，腫瘤起源于卵巢間質(zhì)和性索，占所有性索間質(zhì)瘤的70%，占所有卵巢惡性腫瘤的3%～5%[1-2]。GCT可分為兩種類型：成人型GCT(Adult ovarian granulosa cell tumor，AGCT)和青少年型GCT(Juvenile ovarian granulosa cell tumor，JGCT)，AGCT較為常見，而JGCT僅占5%[1-2]。

AGCT平均發(fā)病年齡為47.1歲，發(fā)病高峰在50歲，絕經(jīng)后婦女占58.8%[2]。陰道出血(28.4%)和腹部腫塊(28.4%)是最常見的癥狀，17.6%的患者可因腫瘤自發(fā)性破裂而出現(xiàn)急性腹痛，22.5%患者無明顯癥狀[2]。腫瘤平均直徑為9.2～10.4 cm，單側(cè)居多(98%)[3]。由于雌激素的刺激，AGCT患者常合并有子宮內(nèi)膜異常增厚，數(shù)據(jù)顯示33.3%患者合并子宮內(nèi)膜病變：子宮內(nèi)膜息肉占7.1%，簡單型增生過長占7.1%，復(fù)雜型增生過長不伴非典型增生占2.1%，復(fù)雜型增生過長伴非典型增生占2.1%，子宮內(nèi)膜癌占1.4%[4]。本例患者為絕經(jīng)后婦女，絕經(jīng)3年后出現(xiàn)陰道不規(guī)則流血合并左附件包塊，并且2次診斷性刮宮病理分別為子宮內(nèi)膜息肉和子宮內(nèi)膜單純性增生，均符合本病的典型臨床表現(xiàn)。

AGCT的影像學(xué)表現(xiàn)與腫瘤體積相關(guān)。體積較小時，表現(xiàn)為實質(zhì)性；隨病情進展，瘤體逐漸增大，局部可出血壞死表現(xiàn)為混合性包塊；隨著腫瘤細胞的進一步液化壞死，腫瘤可呈完全囊性[5]。由于腫瘤可分泌雌激素，引起子宮的改變，如子宮增大、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉、子宮肌瘤等。同時由于雌激素的擴血管作用，瘤體實性部分血流信號豐富，阻力指數(shù)下降，呈高速低阻型血流頻譜[6]。磁共振檢查多為附件區(qū)實性、囊實性或囊性腫塊，腫塊邊緣清楚，均有假包膜，囊壁及房間隔纖細、光滑，無壁內(nèi)結(jié)節(jié)，呈“蜂房樣”，增強掃描腫瘤的實性部分及間隔明顯強化[5]。血清學(xué)抗苗勒管激素(anti-mullerian hormon,AMH)和抑制素B水平在AGCT患者中分別有較高的敏感性(92%和93%)和特異性(82%和83%)，在原發(fā)性或復(fù)發(fā)性AGCT患者中均升高，且升高水平與腫瘤大小呈正相關(guān)，與腫瘤分期無關(guān)[7]。病理診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2003年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：顆粒細胞增生伴纖維母細胞、卵泡膜細胞或黃素化卵泡細胞性的間質(zhì)。典型的顆粒細胞胞質(zhì)稀少，細胞核呈圓形或卵圓形，可見縱行核溝。核分裂象<(1～2)/10HPF。瘤細胞排列成多種形式，最常見的為含Call-Exner小體的微濾泡結(jié)構(gòu)，其它包括內(nèi)襯顆粒細胞的巨濾泡結(jié)構(gòu)、島狀、梁狀、彌漫浸潤的(肉瘤樣)、綢帶樣。免疫組化呈CD99、α-抑制素、Vimentin、鈣網(wǎng)蛋白、S-100及SMA陽性，CK灶陽性，CK7和EMA陰性。

手術(shù)是AGCT患者的主要治療方法，對于早期患者手術(shù)應(yīng)包括子宮切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù),在進行子宮內(nèi)膜活檢排除子宮內(nèi)膜病變后，可不必常規(guī)行盆腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。對于病灶局限(IA期)并希望保持生育能力的患者，可以進行患側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)和全面分期手術(shù)，術(shù)后妊娠和分娩對預(yù)后無明顯影響。晚期(Ⅱ～Ⅳ期)患者應(yīng)進行最大限度的腫瘤細胞減滅術(shù)[3,9]。

根據(jù)2018年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)非上皮性卵巢腫瘤診療指南，對于IA期AGCT患者術(shù)后無需任何治療，對于IC2期患者可考慮行輔助性化療[10]。最常用的化療方案是博萊霉素、依托泊苷和順鉑(BEP)[10]。放射治療可用于緩解晚期孤立性的復(fù)發(fā)病灶。激素療法包括孕激素、芳香化酶抑制劑和促性腺激素釋放激素激動劑，可用于復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性、不能耐受化療或?qū)ΤＲ?guī)化療無效者。其它治療方法包括靶向治療，如貝伐單抗，可用于復(fù)發(fā)性患者[3,9-10]。Bonilla L等[11]的最新研究發(fā)現(xiàn)，對于難治性或不能耐受常規(guī)腫瘤治療方案的AGCT患者使用激活素A抑制劑STM 434可通過阻斷轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)信號通路發(fā)揮抗腫瘤作用。

由于AGCT一般生長緩慢，惡性程度較低且具有典型的臨床表現(xiàn)，首次診斷時患者一般處于早期(Ⅰ期74%～95%，Ⅱ期5.1%～11%，Ⅲ期0.8%～10%，Ⅳ期0.5%～8.6%[9])，預(yù)后較好，5年和10年總生存率分別為93.3%和84.4%[12]。AGCT的復(fù)發(fā)率與腫瘤分期密切相關(guān)，Ⅰ期為8.1%，Ⅱ期為9.1%，Ⅲ期為40.0%[2]。對于I期患者，腫瘤穿透卵巢包膜或腫瘤破裂(IC期)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著增加[3]。Suri等[13]人研究發(fā)現(xiàn)糖尿病是AGCT復(fù)發(fā)的高危因素(RR=3.58)。

AGCT有晚期復(fù)發(fā)的趨勢，需要長期隨訪，隨訪內(nèi)容包括體格檢查和腫瘤標(biāo)記物檢查(如AMH和抑制素B)；對于保留生育能力手術(shù)的患者應(yīng)每6個月進行一次盆腔超聲檢查。有臨床癥狀或腫瘤標(biāo)志物升高時，應(yīng)行CT或MRI檢查[10]。最新研究發(fā)現(xiàn)35%的原發(fā)性AGCT患者和19%的復(fù)發(fā)性疾病患者的ctDNA(circulating tumor DNA)中發(fā)現(xiàn)了FOXL2突變[14]，ctDNA FOXL2突變檢測可能成為AGCT的非侵入性標(biāo)志物，為AGCT的特異性分子診斷及預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)提供重要參考。

總之，AGCT是一種相對罕見的卵巢惡性腫瘤，有激素活性，臨床表現(xiàn)較為典型，對于圍絕經(jīng)期或是絕經(jīng)后出現(xiàn)異常子宮出血，合并有附件包塊的婦女應(yīng)考慮到該診斷的可能性，需進一步完善影像學(xué)和性激素水平檢查，若輔助檢查支持診斷，需進一步行診斷性刮宮排除子宮內(nèi)膜惡性病變。AGCT的治療以手術(shù)治療為主，對復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病例可采取綜合治療，治療結(jié)束后需長期隨訪。