彭少林，楊水冰，陸小玉，張美彪*

(1.懷化市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，湖南 懷化 418000；2.國(guó)家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心懷化分中心，湖南 懷化 418000；3.國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化代謝性疾病管理中心懷化分中心，湖南 懷化 418000)

1 病例資料

患者，女，25歲，因“多尿、體重下降2年，惡心、嘔吐2天”入院。2年前患者無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)多尿、體重下降，在外院診斷為“2型糖尿病”，予以口服降糖藥物治療(具體不詳)，期間未規(guī)律用藥及監(jiān)測(cè)血糖。入院前2天患者受涼后出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔吐胃內(nèi)容物。既往體健。有“糖尿病”家族史，否認(rèn)“甲狀腺疾病”家族史。體格檢查：身高157 cm，體重51 kg。神志清楚，無(wú)突眼癥。甲狀腺Ⅱ度腫大，質(zhì)軟，無(wú)壓痛，未聞及血管雜音。心率90次/分，律齊，未聞及雜音。腹平軟，振水音陽(yáng)性。腸鳴音4次/分。未見(jiàn)黑棘皮征。入院后檢查：血糖、糖化血紅蛋白高，胰島素及C肽偏低，血酮體0.12 mmol/L(參考值范圍0～0.28 mmol/L)?？构劝彼崦擊让缚贵w、抗酪氨酸磷酸酶抗體、抗胰島素抗體、抗胰島細(xì)胞自身抗體均陰性，肝腎功能均正常。促甲狀腺激素偏低，游離三碘甲狀腺原氨酸及游離甲狀腺素升高，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體、促甲狀腺激素受體抗體均升高，血清鉀、鈉、氯降低(表1)。甲狀腺放射性核素掃描：雙側(cè)甲狀腺位置及形態(tài)基本正常，雙側(cè)甲狀腺明顯腫大，顯像劑攝取彌漫性增加(圖1)。甲狀腺攝碘率：131I攝取率增高。甲狀腺彩超：甲狀腺增大，實(shí)質(zhì)內(nèi)光點(diǎn)增多、增粗，分布欠均勻。電子胃鏡檢查：慢性淺表性胃炎，胃體息肉，胃潴留(見(jiàn)圖2)。肌電圖：雙側(cè)尺、腓腸神經(jīng)及右側(cè)正中神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。入院后予以門(mén)冬胰島素注射液(早5 IU，中5 IU，晚5 IU，餐前皮下注射)聯(lián)合重組甘精胰島素注射液(14IU睡前皮下注射)降糖，甲氧氯普胺5 mg，3次/天，緩解胃功能障礙，甲巰咪唑片10 mg，3次/天。經(jīng)治療后患者血糖較前控制，惡心、嘔吐等消化道癥狀好轉(zhuǎn)。后完善基因檢測(cè)提取基因組DNA，應(yīng)用PCR技術(shù)進(jìn)行MODY6基因擴(kuò)增及測(cè)序，SNP位點(diǎn)rs2583016，GCAGGAGGC[A/G]CGGCG(圖3)。診斷：MODY6。

圖1 甲狀腺放射性核素靜態(tài)顯像掃描雙側(cè)甲狀腺位置及形態(tài)正常，雙側(cè)甲狀腺腫大，顯像劑攝取彌漫性增加

完善患者家系遺傳圖譜，先證者家系圖(見(jiàn)圖4)。對(duì)先證者部分家族成員行血清學(xué)相關(guān)檢查獲得先證者家系特點(diǎn)：父親患糖尿?。嚎诜咸烟悄土吭囼?yàn)(oral glucose tolerance test,OGTT)[空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG) 6.41 mmol/L，餐后2 h血糖(postprandial plasma glucose,PPG)14.17 mmol/L)]，母親患糖尿病(FPG 5.11 mmol/L，PPG 18.26 mmol/L)，舅舅患糖尿病(FPG 6.67 mmol/L，PPG 16.77 mmol/L)(詳見(jiàn)表1)。追問(wèn)病史其外祖父患糖尿病(具體數(shù)值不詳)，對(duì)其它家系部分人員進(jìn)行檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)高血糖者。

圖2 電子胃鏡 A：胃潴留；B：慢性淺表性胃炎胃體息肉

圖3 基因檢測(cè)結(jié)果基因的MODY6的175位為SNP位點(diǎn)rs2583016，GCAGGAGGC[A/G]CGGCG。圖中黑色部分代表突變基因。A：先證者母親；B：先證者；C：先證者舅舅；D：先證者家族中血糖正常者

圖4 先證者家系圖先證者外公、父母、舅舅均患有糖尿病

表1 先證者及其家系成員臨床特征

參考范圍：FPG(空腹血糖)：3.9～6.1 mmol/L;PPG(餐后2 h血糖)<7.8 mmol/L；HbA1C(糖化血紅蛋白)：<6%；空腹胰島素：5.5～22.7 μIU/L；餐后2 h胰島素：20.2～73.6 μIU/L；空腹C肽：0.6～1.82 ng/mL；餐后2 hC肽：2.88～6.52 ng/mL；FT3(游離三碘甲狀腺原氨酸)：2.40～4.50 pg/mL；FT4(游離甲狀腺素)：0.90～1.66 ng/dL；TSH(促甲狀腺激素)：0.55～4.78 mIU/L；TPOAb(甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體)：0～34 IU/mL；TRab(促甲狀腺素受體抗體)：<1.75 IU/L；血鉀：3.5～5.3 mmol/L；血鈉：137～147 mmol/L；血氯：99～110 mmol/L；血鈣：2.07～2.75 mmol/L

2 討 論

MODY是一種遺傳特異性較高的疾病，屬于常染色體顯性遺傳，部分保留胰腺β細(xì)胞功能，通常發(fā)生在25歲之前，家系中成員若攜帶突變基因則有較高的患病風(fēng)險(xiǎn)。MODY在歐洲占總糖尿病人群的1%～2%[1]。VaxillaireIll等[2]報(bào)道MODY診斷參考以下指標(biāo)：(1)至少3代常染色體顯性遺傳，家系成員表型相似；(2)糖尿病確診后至少5年以?xún)?nèi)不需胰島素治療，或胰島素治療患者能測(cè)出C肽水平；(3)至少1～2個(gè)家系成員在25歲前診斷為高血糖；(4)少見(jiàn)超重或肥胖；(5)胰島素水平常在正常范圍內(nèi)，但仍存在高血糖狀態(tài)。Graves病為一種自身免疫疾病，臨床上主要以甲狀腺對(duì)稱(chēng)性彌漫性腫大、甲狀腺功能亢進(jìn)癥為主要表現(xiàn)。

該病例特點(diǎn)：(1)有三代家族糖尿病史：外公、父親、母親、舅舅均有糖尿病。(2)發(fā)病年齡25歲。(3)無(wú)自發(fā)酮癥傾向，糖尿病自身抗體陰性，胰島β細(xì)胞功能欠佳。(4)糖尿病和甲狀腺疾病同時(shí)被發(fā)現(xiàn)。(5)甲狀腺情況：否認(rèn)甲狀腺疾病家族史，甲狀腺增大，實(shí)質(zhì)內(nèi)光點(diǎn)增多、增粗，分布欠均勻，F(xiàn)T3、FT4均升高，TSH降低，TPOAb、TRab均升高，131I攝取率增高，放射性核素掃描顯像劑攝取彌漫性增加。(6)其它表現(xiàn)：肝功能異常，電解質(zhì)紊亂，胃潴留，雙側(cè)尺、腓腸神經(jīng)及右側(cè)正中神經(jīng)SCV減慢。

先證者存在甲狀腺腫大、振水音等體征，結(jié)合患者甲狀腺功能、甲狀腺自身免疫相關(guān)抗體、甲狀腺放射性核素掃描、彩色B超、肌電圖、電子胃鏡改變，分析其原因可能為甲狀腺功能亢進(jìn)加重糖代謝紊亂，血糖波動(dòng)較大，引起糖尿病周?chē)窠?jīng)及內(nèi)臟神經(jīng)病變，形成糖尿病胃輕癱，導(dǎo)致體內(nèi)多種離子失衡。甲狀腺病變存在自身免疫損傷，而糖尿病自身抗體均為陰性，故不考慮多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺病綜合征(APS)可能。結(jié)合先證者上述病例特點(diǎn)，考慮患者為MODY6可能性大。

2013年美國(guó)ADA年會(huì)Banting獎(jiǎng)獲得者Bell教授提出“如果家族史符合常染色體顯性遺傳，有早發(fā)糖尿病患者的家族需要篩查MODY基因”[3]。Bonnefond等[4]指出，目前發(fā)現(xiàn)的MODY基因類(lèi)型多達(dá)13種，還有其它未知類(lèi)型。MODY6是由神經(jīng)源性分化因子1(neuronal differentiation 1,NeuroDl)基因突變所引起。NeuroD基因位于第2號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)2帶(2q32)，含2個(gè)外顯子和1個(gè)內(nèi)含子，主要在胰島、腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中表達(dá)[5]。Gu C等[6]動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)NeuroD與血糖代謝相關(guān)，當(dāng)其缺乏時(shí)會(huì)導(dǎo)致糖酵解基因表達(dá)增加，同時(shí)也增加耗氧量和基礎(chǔ)胰島素分泌。

MODY6既往報(bào)道不超過(guò)10例[7-11]，主要特征為20歲左右起病，血清胰島素低，C肽測(cè)不出，存在輕重不一并發(fā)癥，部分患者皮下或靜脈胰島素治療有效，較少患者有不同程度體重改變(超重或肥胖)；另外MODY6還容易合并其它內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。先證者發(fā)病年輕，血清胰島素及C肽水平低，且存在糖尿病并發(fā)癥，需要胰島素治療，與Malecki[7]和Liu[9]所報(bào)道的相似。因此選擇MODY6基因進(jìn)行擴(kuò)增及測(cè)序，SNP位點(diǎn)rs2583016，GCAGGAGGC[A/G]CGGCG，符合MODY6。最近日本學(xué)者報(bào)道了4例MODY6患者，除了上述提到的特點(diǎn)外，還發(fā)現(xiàn)有患者目前存在精神異常及智力殘疾[12]。國(guó)內(nèi)最新報(bào)道[13]的1例MODY6病例年齡為10歲，生長(zhǎng)發(fā)育與同齡人無(wú)異，暫未出現(xiàn)智力異常，但需遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)觀察。

綜上所述，據(jù)患者臨床表現(xiàn)結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果(SNP位點(diǎn)rs2583016，GCAGGAGGC[A/G]CGGCG)，此患者可確診為MODY6。值得注意的是，在先證者家族中血糖正常者(圖3D)也檢測(cè)到同樣的基因突變，可繼續(xù)追蹤其血糖水平。臨床上糖尿病合并其它臟器疾病者不少，但合并甲狀腺疾病患者少，對(duì)此類(lèi)患者應(yīng)考慮MODY6可能，若條件允許宜行相關(guān)基因檢測(cè)進(jìn)一步明確診斷。