管亞男，徐 慧，金美琦

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院磁共振室，新疆 烏魯木齊 830011)

浸潤(rùn)性小葉癌(invasive lobular carcinoma, ILC)是僅次于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(invasive ductal carcinoma, IDC)的乳腺癌組織學(xué)亞型，發(fā)病率約占乳腺癌的5%～15%，具有列兵”樣浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特點(diǎn)，發(fā)病早期常不形成明確腫塊，可致X線及超聲漏診或誤診[1-3]。乳腺M(fèi)RI軟組織分辨率高，對(duì)非腫塊型乳腺癌具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，且可結(jié)合分子生物學(xué)、病理學(xué)于細(xì)胞和分子水平評(píng)估病變，在早期診斷乳腺癌及評(píng)估預(yù)后等方面優(yōu)勢(shì)顯著。Ki-67抗原是一種臨床廣泛應(yīng)用的監(jiān)測(cè)細(xì)胞增殖活性的生物學(xué)標(biāo)志物，與乳腺癌惡性程度密切相關(guān)[4]。本研究探討ILC的MRI表現(xiàn)及其功能學(xué)參數(shù)值與Ki-67指數(shù)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月—2018年12月184例患者于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為乳腺癌均為女性，年齡26～68歲，平均(46.90±8.13)歲；術(shù)前均接受乳腺M(fèi)R檢查，其中ILC 52例(ILC組)，IDC 132例(IDC組)；檢查前均未接受組織穿刺活檢術(shù)、放射治療、化學(xué)治療及其他抗腫瘤治療，檢查后2周內(nèi)均接受手術(shù)治療。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Magnetom Verio Tim 3.0T MR儀，專(zhuān)用乳腺相控陣表面線圈。囑患者俯臥，使雙側(cè)乳腺自然懸垂于線圈內(nèi)，行軸位FSE T1W(TR 600 ms，TE 13 ms，F(xiàn)OV 340 mm×340 mm)、軸位T2W tirm序列(TR 4 000 ms，TE 61 ms，F(xiàn)OV 340 mm×340 mm)及患側(cè)矢狀位FSE脂肪抑制T2W(TR 3 500 ms，TE 61 ms，F(xiàn)OV 180 mm×180 mm；層厚5 mm，層間距0.5 mm)掃描；采用SE-EPI序列采集DWI，b值選擇0、1 000 s/mm2。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhanced MRI, DCE-MRI)：采用高壓注射器經(jīng)肘靜脈以流率2.5 ml/s團(tuán)注對(duì)比劑歐乃影(美國(guó)GE藥業(yè))0.2 ml/kg體質(zhì)量，以等量生理鹽水等速?zèng)_洗，于注藥后即開(kāi)始行軸位T1-Flash-3D序列無(wú)間距掃描，TR 4.67 ms，TE 1.66 ms，層厚1.2 mm，F(xiàn)OV 340 mm×340 mm，連續(xù)掃描7個(gè)時(shí)相，每期時(shí)間1 min。

1.3 圖像分析 由2名具有5年以上MRI診斷經(jīng)驗(yàn)的主治及副主任醫(yī)師采用盲法獨(dú)立閱片，意見(jiàn)不一致時(shí)由另1名主任醫(yī)師閱片并做出判斷。參照2013年版MRI乳腺影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system, BI-RADS)[5]標(biāo)準(zhǔn)，觀察乳腺癌形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，包括腫塊樣強(qiáng)化形狀(卵圓形、不規(guī)則形)、強(qiáng)化方式(均勻、不均勻、邊緣強(qiáng)化)及強(qiáng)化邊界(清晰、不規(guī)則、毛刺狀)、非腫塊樣強(qiáng)化分布(局灶、線樣、段樣、區(qū)域、多發(fā)區(qū)域、彌漫)及強(qiáng)化方式(均勻、不均勻、集簇狀、成簇環(huán)狀)。將所有數(shù)據(jù)導(dǎo)入Siemens后處理工作站(Syngo MR B17)，經(jīng)后處理獲得乳腺偽彩高分辨灌注參數(shù)圖像及ADC圖；于DCE-MRI和ADC圖上避開(kāi)囊變、壞死及出血區(qū)域，在病灶實(shí)質(zhì)內(nèi)高灌注區(qū)手動(dòng)勾畫(huà)面積>0.25 cm2的ROI，測(cè)量腫瘤血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括洗進(jìn)(wash in, WI)、達(dá)峰時(shí)間(time to peak, TTP)、陽(yáng)性強(qiáng)化積分(positive enhancement integral, PEI)及表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)值，獲得時(shí)間-信號(hào)曲線(time-intensity curve, TIC)。早期強(qiáng)化率=(增強(qiáng)后1 min信號(hào)強(qiáng)度-增強(qiáng)前信號(hào)強(qiáng)度)/增強(qiáng)前信號(hào)強(qiáng)度×100%；最大強(qiáng)化率=(增強(qiáng)后最大信號(hào)強(qiáng)度-增強(qiáng)前信號(hào)強(qiáng)度)/增強(qiáng)前信號(hào)強(qiáng)度×100%。TIC類(lèi)型：Ⅰ型為持續(xù)上升型，Ⅱ型為上升平臺(tái)型，Ⅲ型為流出型。

1.4 病理檢查 對(duì)術(shù)后標(biāo)本行常規(guī)HE染色和免疫組織化學(xué)SP法染色。癌細(xì)胞Ki-67陽(yáng)性表表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)棕黃色顆粒，Ki-67指數(shù)為任意10個(gè)高倍鏡視野內(nèi)陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比的平均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示。采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較組間血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)值及ADC值差異；以χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法比較組間保乳手術(shù)率、多病灶發(fā)生率及MRI形態(tài)學(xué)表現(xiàn)差異。采用Pearson或Spearman等級(jí)相關(guān)分析ILC組功能學(xué)參數(shù)值與Ki-67的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 組間臨床及病理資料比較 ILC組保乳手術(shù)率及Ki-67指數(shù)均低于IDC組(P=0.01、<0.01)，而多病灶發(fā)病率高于IDC組(P=0.03)。2組間發(fā)病年齡、腫瘤最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組乳腺癌臨床及病理資料比較

2.2 組間MRI形態(tài)學(xué)特征比較 ILC組28例(28/52，53.85%)、IDC組10例(10/132，7.58%)呈非腫塊樣強(qiáng)化(χ2=48.74，P<0.01，圖1)，但組間非腫塊樣強(qiáng)化分布及方式差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，多呈局灶、線樣、段樣及區(qū)域分布，以不均勻或集簇狀強(qiáng)化為主，見(jiàn)表2。ILC組及IDC組分別有24例及122例表現(xiàn)為腫塊樣強(qiáng)化，組間強(qiáng)化腫塊形狀、強(qiáng)化邊界及強(qiáng)化方式差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，多以不規(guī)則腫塊、邊界不規(guī)則或毛刺樣，呈不均勻或邊緣強(qiáng)化為主；見(jiàn)表3。

2.3 組間血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)值及ADC值比較 2組乳腺癌早期強(qiáng)化率、最大強(qiáng)化率、WI值、PEI值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，ILC組TTP值高于IDC組(P=0.03)；組間ADC值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)；見(jiàn)表4。ILC組中非腫塊樣強(qiáng)化者ADC值[0.98±0.11(×10-3mm2/s)]高于腫塊樣強(qiáng)化者[0.85±0.14(×10-3mm2/s)，t=-3.82，P<0.01]。ILC組中5例Ⅰ型TIC、19例Ⅱ型、28例Ⅲ型；IDC組中6例Ⅰ型TIC，42例Ⅱ型，84例Ⅲ型，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 ILC組血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)值及ADC值與Ki-67的相關(guān)性分析 ILC組Ki-67指數(shù)與早期強(qiáng)化率呈正相關(guān)(P<0.01)，與ADC值呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)，與TIC類(lèi)型、最大強(qiáng)化率、WI、TTP、PEI值均無(wú)明顯相關(guān)性(P均>0.05)，見(jiàn)表5。

表2 2組乳腺癌非腫塊樣強(qiáng)化特點(diǎn)比較[例(%)]

表3 2組乳腺癌腫塊樣強(qiáng)化特點(diǎn)比較[例(%)]

圖1 患者女，51歲，左乳ILC A.增強(qiáng)抑脂T1WI示左乳外象限段樣不均勻強(qiáng)化，邊界不清； B.DWI示病灶呈稍高信號(hào)； C.ADC圖示病灶呈低信號(hào)； D、E. WI(D)及TTP偽彩圖(E)中病灶呈高亮信號(hào)； F.TIC為流出型

表4 2組乳腺癌血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)值及ADC值比較

表5 ILC組MRI血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)值及ADC值與Ki-67相關(guān)性分析結(jié)果

3 討論

隨著人口老齡化的加劇及激素替代治療在絕經(jīng)期婦女中的廣泛應(yīng)用，ILC發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。研究[6]表明X線及超聲檢出ILC的敏感度分別約為57%～59%及83.0%，而乳腺M(fèi)RI的敏感度約93.3%。MRI檢出率高，且可結(jié)合功能學(xué)特征，對(duì)治療ILC及評(píng)估預(yù)后具有指導(dǎo)意義。

ILC常由非聚集的成團(tuán)細(xì)胞組成，呈單行線狀排列或細(xì)長(zhǎng)條梭狀結(jié)構(gòu)，往往不破壞解剖結(jié)構(gòu)或引起實(shí)質(zhì)性結(jié)締組織反應(yīng)，且其Ki-67指數(shù)陽(yáng)性率低，細(xì)胞增殖活性較低[1-3,7]，故早期可不形成明確腫塊，臨床癥狀不明顯；同時(shí)，ILC存在多灶性、呈線樣浸潤(rùn)性生長(zhǎng)等特點(diǎn)，手術(shù)中常無(wú)法明確腫瘤范圍，保乳手術(shù)率低。MRI術(shù)前精確評(píng)估腫瘤范圍具有重要意義。

ILC的病理學(xué)特征決定其MRI形態(tài)學(xué)特征可表現(xiàn)為非腫塊樣強(qiáng)化，MANN等[6]認(rèn)為ILC最常呈腫塊樣強(qiáng)化，但約22%～68%呈非腫塊樣強(qiáng)化。本研究中ILC組非腫塊樣強(qiáng)化率53.85%，高于IDC組。乳腺M(fèi)RI不受病灶位置、大小和周?chē)袤w致密程度的影響，結(jié)合功能成像有助于提高非腫塊型乳腺癌診斷準(zhǔn)確率[8]。

DCE-MRI可直觀顯示乳腺癌病灶輪廓、形態(tài)特征及內(nèi)部灌注特點(diǎn)，具有較高診斷價(jià)值[9]。本研究結(jié)果顯示2組間WI及PEI值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而ILC組TTP值高于IDC組，提示ILC達(dá)峰時(shí)間晚于IDC，具有延遲強(qiáng)化的特點(diǎn)，組間早期強(qiáng)化率、最大強(qiáng)化率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究[10]相符。文獻(xiàn)[10]報(bào)道ILC的TIC以緩慢上升型為主，較少見(jiàn)經(jīng)典的快速?gòu)?qiáng)化及流出型曲線。本研究2組均以Ⅲ型TIC多見(jiàn)，少見(jiàn)Ⅰ型及Ⅱ型，可能與ROI選取有關(guān)。乳腺癌具有高度異質(zhì)性，本研究采用多參數(shù)功能成像，結(jié)合灌注偽彩圖，以高灌注區(qū)為ROI，能更準(zhǔn)確地反映病灶增殖活躍區(qū)血流情況。

ADC值可反映水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)能力。惡性腫瘤細(xì)胞緊密，細(xì)胞外間隙減小，水分子擴(kuò)散明顯受限，ADC值明顯降低。聯(lián)合應(yīng)用DWI與DCE-MRI可提高診斷乳腺癌的準(zhǔn)確率[11]。CHOI等[12]定量分析86例ILC，ADC值平均約1.12×10-3mm2/s，非腫塊型ADC值高于腫塊型。本研究中ILC組ADC值較低，可能與其中較多呈非腫塊樣強(qiáng)化，細(xì)胞呈彌漫性浸潤(rùn)生長(zhǎng)，癌組織結(jié)構(gòu)松散、纖維間質(zhì)較多有關(guān)。

Ki-67抗原為細(xì)胞增殖相關(guān)蛋白，廣泛用于監(jiān)測(cè)細(xì)胞增殖活性，其高表達(dá)提示腫瘤細(xì)胞增殖活躍，侵襲性較強(qiáng)，預(yù)后不良[4]。本研究中ILC組早期強(qiáng)化率與Ki-67指數(shù)呈正相關(guān)。早期強(qiáng)化率反映腫瘤血管生長(zhǎng)和分布，與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，早期強(qiáng)化率越高，預(yù)后越差[13]，故可反映乳腺癌生物學(xué)行為。

張婷婷等[14]發(fā)現(xiàn)乳腺癌ADC值明顯低于乳腺良性病變，且與Ki-67表達(dá)程度呈負(fù)相關(guān)，提示ADC值可作為預(yù)測(cè)Ki-67指數(shù)的參考指標(biāo)。高仁坎等[15]觀察三陰性乳腺癌，發(fā)現(xiàn)Ki-67指數(shù)越高，其ADC值越低，表明腫瘤細(xì)胞增殖越旺盛，ADC值越低。本研究ILC組Ki-67指數(shù)與ADC值呈負(fù)相關(guān)，與既往研究[14-15]一致，表明ADC值可用于無(wú)創(chuàng)評(píng)估乳腺癌增殖程度。

綜上，乳腺I(mǎi)LC的MRI表現(xiàn)具有一定特征性，可為術(shù)前診斷ILC及評(píng)估預(yù)后提供參考。