袁冬存，洪炎佳，黃穗喬，梁志瑩，李 兵，薛曉宇

(1.安徽省婦幼保健院放射科，安徽 合肥 230000；2.華南理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，廣東 廣州 510006；3.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院放射科，廣東 廣州 510120)

鼻咽癌放射治療(簡(jiǎn)稱放療)后認(rèn)知功能損傷影響鼻咽癌患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。既往MRI研究[1-2]多關(guān)注腦組織結(jié)構(gòu)改變，并不能完全揭示產(chǎn)生認(rèn)知障礙的原因。近期有學(xué)者[3-4]發(fā)現(xiàn)鼻咽癌放療后患者全腦功能連接異常。本研究采用靜息態(tài)MRI分析放療后認(rèn)知障礙鼻咽癌患者全腦功能連接異常。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月—2017年1月76例于中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院經(jīng)病理確診的T1N2M0～T4N3M0(UICC第7版)鼻咽癌患者，包括放療后認(rèn)知障礙組(radiotherapy-cognitive impairment, RT-CI組)20例、放療后無(wú)認(rèn)知障礙組(radiotherapy-no-cognitive impairment, RT-No-CI組)34例及未放療組(no-radiotherapy, No-RT組)22例。納入標(biāo)準(zhǔn)：RT-CI組，①放射及化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱放化療)結(jié)束6個(gè)月以上，放療方案接近，放療野為頭頸聯(lián)合野或鼻咽加頸部，三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療，且放療前、放療期間或放療后均接受順鉑、5-氟尿嘧啶等鼻咽癌化療常用藥物聯(lián)合化療；②放療時(shí)入組時(shí)年齡18～60歲；③主訴認(rèn)知功能障礙；④放療前后無(wú)明確顱內(nèi)侵犯或轉(zhuǎn)移病灶，顱內(nèi)無(wú)腫瘤及腦血管病變，無(wú)頭顱外傷史或手術(shù)史；⑤無(wú)視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)或運(yùn)動(dòng)能力損傷等影響神經(jīng)功能測(cè)試疾?。虎抻依帧T-No-CI組：患者未訴明顯認(rèn)知功能障礙癥狀；其余標(biāo)準(zhǔn)同上。No-RT組：①無(wú)大劑量放射線照射史；②無(wú)視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)或運(yùn)動(dòng)能力損傷等影響神經(jīng)功能測(cè)試疾病；③右利手。記錄患者性別、年齡、受教育年限、放療時(shí)間及放療總劑量，并以北京版蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)量表進(jìn)行整體認(rèn)知功能評(píng)價(jià)[3]。

1.2 儀器與方法 采用Philips Intera 3.0T超導(dǎo)MR儀，以頭部8通道相控陣線圈(SENSE-HEAD-8)采集靜息態(tài)功能MRI。囑患者仰臥，檢查時(shí)閉眼、放松，保持清清醒，避免進(jìn)行系統(tǒng)性思考。掃描參數(shù)：3D T1W，TR/TE/TI=1 900 ms/2.52 ms/900 ms，F(xiàn)A=9°，層厚1 mm，間距0，矩陣256×256，共掃描176層；BOLD靜息態(tài)MRI，采用EPI序列，TR/TE=2 000 ms/30 ms，F(xiàn)A=90°，層厚3 mm，間距1 mm，矩陣64×64，共掃描36層、240個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.3 數(shù)據(jù)處理 采用Matlab 2010a(The Match Works.Inc)軟件對(duì)靜息態(tài)MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，包括：①轉(zhuǎn)換圖像格式；②去除每組數(shù)據(jù)前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)；③校正時(shí)間層；④校正頭動(dòng)；⑤去除腦白質(zhì)及腦脊液信號(hào)協(xié)變量，采用EPI模板空間標(biāo)準(zhǔn)化，去線性漂移。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示。采用兩樣本t檢驗(yàn)比較RT-CI組與RT-No-CI組間放療時(shí)間及放療總劑量差異；以χ2檢驗(yàn)比較3組間性別差異；單因素方差分析比較3組間其他一般資料和MoCA量表評(píng)分差異，組間兩兩比較采用LSD法；以REST軟件對(duì)預(yù)處理后數(shù)據(jù)進(jìn)行全腦功能連接分析，根據(jù)自動(dòng)解剖學(xué)標(biāo)記(automated anatomical labeling, AAL)模版提取共90個(gè)標(biāo)記腦區(qū)內(nèi)所有體素的平均時(shí)間序列，自動(dòng)計(jì)算每對(duì)腦區(qū)間的皮爾森相關(guān)系數(shù)，以之為該對(duì)腦區(qū)間的功能連接強(qiáng)度，采用FDR多重比較校正，獲得到功能連接異常腦區(qū)(P<0.01)；對(duì)相關(guān)系數(shù)進(jìn)行Fisher法Z值轉(zhuǎn)換。采用Pearson相關(guān)分析觀察Z值與MoCA量表評(píng)分的關(guān)系。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組間一般資料及MoCA量表評(píng)分比較 3組間年齡、性別、教育年限差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.30、0.33、0.37)，MoCA量表評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩兩比較，RT-CI組MoCA評(píng)分低于RT-No-CI組及No-RT組(P均<0.01)，RT-No-CI組MoCA評(píng)分低于No-RT組(P<0.01)。RT-CI組與RT-No-CI組間放療時(shí)間及放療總劑量差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。見(jiàn)表1。MoCA量表子項(xiàng)目評(píng)分結(jié)果示3組間視空間與執(zhí)行能力及延遲回憶2個(gè)子項(xiàng)目評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；兩兩比較，RT-CI組2個(gè)子項(xiàng)目評(píng)分均低于RT-No-CI組及No-RT組(P均<0.05)，RT-No-CI組2個(gè)子項(xiàng)目評(píng)分低于No-RT組(P均<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 各組間腦功能連接改變與MoCA量表評(píng)分的相關(guān)性 相比RT-No-CI組，RT-CI組24對(duì)腦區(qū)功能連接異常，其中1對(duì)腦區(qū)Z值與MoCA量表評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.01)；相比No-RT組，RT-CI組24對(duì)腦區(qū)功能連接異常，其中8對(duì)腦區(qū)Z值與MoCA量表評(píng)分相關(guān)(P均<0.01)，增強(qiáng)及減弱各4對(duì)。相比No-RT組，RT-No-CI組存在的30對(duì)腦區(qū)功能連接異常，其中5對(duì)腦區(qū)Z值與MoCA量表評(píng)分相關(guān)(P均<0.01)，包括4對(duì)功能連接增強(qiáng)腦區(qū)及1對(duì)功能連接減弱腦。見(jiàn)圖1～3及表3。

3 討論

鼻咽癌放療后顳葉、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)區(qū)域(右側(cè)楔前葉)及前額葉、枕葉均出現(xiàn)功能異常，患者執(zhí)行能力、視空間、記憶力及語(yǔ)言能力受損。伍冬林[5]對(duì)鼻咽癌患者于放療前后進(jìn)行種子法靜息態(tài)腦功能連接分析，發(fā)現(xiàn)放療后多個(gè)腦區(qū)與雙側(cè)海馬功能連接強(qiáng)度減低，視覺(jué)語(yǔ)言中樞(雙側(cè)緣上回、左側(cè)角回)及DMN區(qū)域表現(xiàn)尤其明顯，且DMN區(qū)域和雙側(cè)海馬間連接強(qiáng)度與MoCA量表評(píng)分呈正相關(guān)。研究[3]表明鼻咽癌患者放療后45對(duì)腦區(qū)功能連接強(qiáng)度發(fā)生改變，主要出現(xiàn)在小腦、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)及扣帶回—島蓋區(qū)，其中5對(duì)腦區(qū)連接強(qiáng)度變化與MoCA量表評(píng)分存在相關(guān)性，分別為小腦蚓部—海馬、小腦半球6區(qū)—背外側(cè)額前葉皮層、楔前葉—背側(cè)額葉、楔葉—枕中葉及腦島—楔葉。

本研究共發(fā)現(xiàn)14對(duì)腦區(qū)功能連接強(qiáng)度變化與MoCA量表評(píng)分存在相關(guān)性，包括RT-CI組9對(duì)和RT-No-CI組5對(duì)。后扣帶回[6]與情景相關(guān)記憶及短期記憶有關(guān)，屬于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的一部分，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)異常是鼻咽癌放療后認(rèn)知障礙的重要部分。海馬旁回、顳上回與聽(tīng)覺(jué)、記憶的短期存儲(chǔ)及再現(xiàn)有關(guān)[7]。枕下回與視空間及回憶有關(guān)[8]。RT-CI組出現(xiàn)枕下回功能異常，而RT-No-CI組未見(jiàn)，可與2組MoCA量表中視空間與執(zhí)行能力、延遲回憶評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義相互印證?？舨款~中回、眶部額上回及背外側(cè)額上回屬于前額葉，與執(zhí)行功能及社會(huì)認(rèn)知等密切相關(guān)[9]。本研究RT-CI組及RT-No-CI組均出現(xiàn)顳葉與前額葉功能連接減弱，推測(cè)與放療后記憶力下降密切相關(guān)；RT-CI組異常腦區(qū)數(shù)目多于RT-No-CI組，提示其認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度加重。RT-CI組后扣帶回與前額葉、枕下回與前額葉功能連接減弱，后扣帶回異?；钴S，是腦靜息狀態(tài)下活動(dòng)強(qiáng)度最大腦區(qū)之一，常通過(guò)前扣帶回與前額葉聯(lián)系，參與記憶過(guò)程中的注意過(guò)程。枕下回所屬枕葉是人腦視覺(jué)中樞，參與視覺(jué)記憶、語(yǔ)言運(yùn)動(dòng)等神經(jīng)認(rèn)知活動(dòng)，故RT-CI組患者視空間與執(zhí)行能力評(píng)分低于RT-No-CI組。

表1 3組患者一般資料及MoCA量表評(píng)分比較

表2 3組患者M(jìn)oCA量表子項(xiàng)目評(píng)分比較(±s)

表2 3組患者M(jìn)oCA量表子項(xiàng)目評(píng)分比較(±s)

組別視空間與執(zhí)行能力命名注意力語(yǔ)言抽象能力延遲回憶RT-CI組(n=20)3.02±0.762.71±0.495.92±0.281.62±0.470.87±0.453.22±0.68RT-No-CI組(n=34)3.81±0.622.67±0.515.87±0.231.98±0.241.06±0.343.57±0.51No-RT組(n=22)4.27±0.732.78±0.446.03±0.192.13±0.321.04±0.514.11±0.44F值3.741.341.561.231.013.11P值<0.050.690.730.640.47<0.05

圖1 RT-CI組與RT-No-CI組全腦功能連接圖(藍(lán)線代表連接減弱，紅線代表連接增強(qiáng))

圖2 RT-CI組與No-RT組全腦功能連接圖(藍(lán)線代表連接減弱，紅線代表連接增強(qiáng))

相比未放療組，放療后鼻咽癌患者存在8對(duì)功能連接增強(qiáng)腦區(qū)。中央前回是人腦中最主要的運(yùn)動(dòng)控制區(qū)，并與運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)及工作記憶等認(rèn)知活動(dòng)有關(guān)[10-11]。本組接受放療患者中央前回/中央后回與前額葉及楔葉功能連接增強(qiáng)，可能與腦功能損害后代償機(jī)制有關(guān)。中央后回是頂葉的一部分，頂葉是調(diào)控注意力的主要腦區(qū)[12]，RT-No-CI組患者僅出現(xiàn)單側(cè)中央后回與前額葉連接增強(qiáng)，而RT-CI組患者存在雙側(cè)中央后回分別與右側(cè)前額葉、左側(cè)楔葉連接增強(qiáng)，提示在認(rèn)知障礙進(jìn)展過(guò)程中，中央后回存在代償連接增加趨勢(shì)，這可能是RT-No-CI組與RT-CI組注意力評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因；同時(shí)亦表明中央后回功能可能不局限于接受軀體痛、溫、觸覺(jué)沖動(dòng)并形成感覺(jué)，且與注意力有關(guān)；中央前回功能連接增強(qiáng)腦區(qū)數(shù)目隨認(rèn)知障礙進(jìn)展而減少，提示其可能失代償。另外，本研究RT-CI組顳中回與枕中回腦區(qū)連接增強(qiáng)，推測(cè)與視、聽(tīng)覺(jué)損傷有關(guān)[13]。MoCA量表子項(xiàng)目中視空間與執(zhí)行能力評(píng)分亦隨認(rèn)知障礙進(jìn)展而降低。有報(bào)道[14]指出，放療會(huì)導(dǎo)致聽(tīng)覺(jué)下降，而聽(tīng)覺(jué)放射性損傷的功能影像學(xué)表現(xiàn)有待進(jìn)一步觀察。既往研究[15]證實(shí)放療后腦組織同時(shí)存在血管性改變及神經(jīng)變性，相應(yīng)靜息態(tài)功能MRI表現(xiàn)兼具阿爾茲海默病及血管性認(rèn)知障礙特點(diǎn)，推測(cè)放療后認(rèn)知障礙亦可能同時(shí)具有2者的特點(diǎn)[16-17]。

圖3 RT-No-CI組與No-RT組全腦功能連接圖(藍(lán)線代表連接減弱，紅線代表連接增強(qiáng))

表3 組間腦功能連接異常腦區(qū)Z值與MoCA量表評(píng)分相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)結(jié)果

綜上所述，鼻咽癌患者放療后早期認(rèn)知障礙可能是部分特定腦區(qū)間腦功能連接異常的表現(xiàn)，可為早期干預(yù)提供參考依據(jù)。