羅 朋，王志剛，任建麗

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院超聲科，重慶 400010)

醫(yī)學(xué)圖像中儲(chǔ)存有與腫瘤病理生理相關(guān)的加密信息[1]，影像組學(xué)從醫(yī)學(xué)圖像(CT、MRI、PET及超聲等)中提取這些信息并加以分析，用于臨床診療，可輔助診斷、判斷預(yù)后和提供臨床決策支持等[2-3]。影像組學(xué)關(guān)注的是腫瘤的全部特征，相對(duì)于穿刺活檢結(jié)果更具有代表性。此外，影像組學(xué)可在圖像與基因信息之間建立聯(lián)系[4]，建立疾病與基因之間的預(yù)測(cè)模型，以期從醫(yī)學(xué)圖像中得出分子診斷，輔助精準(zhǔn)治療。本文圍繞甲狀腺結(jié)節(jié)影像組學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)研究方法

影像組學(xué)研究?jī)?nèi)容包括圖像獲取、病灶分割、特征提取、模型篩選及構(gòu)建等[5-6]。圖像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng)(picture archiving and communications system, PACS)已廣泛應(yīng)用于臨床，可方便地獲取醫(yī)學(xué)圖像。影像組學(xué)的最終目的是建立數(shù)據(jù)庫(kù)和模型，需要同一化和標(biāo)準(zhǔn)化的源數(shù)據(jù)作為支撐。目前PACS的規(guī)則在各家醫(yī)院之間有所不同，故有必要對(duì)圖像管理定義規(guī)則進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化[7]。病灶分割指將病兆，即ROI分離出來分離出來，目前主要有手動(dòng)分割、全自動(dòng)分割和半自動(dòng)分割3種方法。手動(dòng)分割受主觀影響較大，與操作者經(jīng)驗(yàn)有關(guān)，可重復(fù)性差；且建立影像組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)需要非常大的源數(shù)據(jù)量，采用手動(dòng)分割來完成這項(xiàng)工作耗時(shí)、耗力。全自動(dòng)分割是指利用計(jì)算機(jī)算法自動(dòng)勾畫病灶輪廓，無需人為參與，工作量少，可在一定程度上彌補(bǔ)手動(dòng)分割重復(fù)性差的缺點(diǎn)，但易誤判某些病灶邊界。目前較為常用的分割方法是半自動(dòng)分割，即計(jì)算機(jī)自動(dòng)勾畫出病灶輪廓后，采用人工操作根據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行修正，既減少了工作量，也可彌補(bǔ)全自動(dòng)分割可能錯(cuò)誤識(shí)別病灶邊界的缺陷。就特征提取而言，MATLAB[8]和Python[9]這兩種開放源代碼軟件有特征提取軟件包，研究者可根據(jù)需求自行編寫程序；MaZda[10-11]和ImageJ[12]是可直接用于確定ROI和提取特征的軟件，僅可提取固定內(nèi)容，相比MATLAB和Python靈活性較差。通過特征提取，研究者可以得到大量定量特征，但非每個(gè)特征均與研究目的有關(guān)。為避免過度擬合，需要對(duì)所得特征進(jìn)行篩選，最后將精選特征用于建立模型。

2 影像組學(xué)在甲狀腺結(jié)節(jié)的研究

2.1 評(píng)估良惡性甲狀腺結(jié)節(jié) 影像組學(xué)通過定量分析甲狀腺結(jié)節(jié)圖像，無創(chuàng)地從大量圖像特征中尋找可區(qū)分良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的特征，從而評(píng)估其良惡性。杜丹丹等[13]回顧性分析110例甲狀腺腺瘤和159例甲狀腺乳頭狀癌患者的CT平掃圖像，采用支持向量機(jī)分類器、Logistic回歸及貝葉斯方法建立3種模型，分別隨機(jī)選擇70%入組病例作為訓(xùn)練組、30%病例作為驗(yàn)證組，得到不同模型鑒別診斷兩類甲狀腺結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確率、特異度及靈敏度，并與常規(guī)超聲及平掃CT診斷結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)CT影像組學(xué)聯(lián)合支持向量機(jī)模型鑒別診斷甲狀腺腺瘤與甲狀腺乳頭狀癌優(yōu)于常規(guī)超聲及平掃CT。SOLLINI等[14]自334篇2017年6月22日前有關(guān)甲狀腺紋理分析文獻(xiàn)中選擇34篇進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)紋理分析和機(jī)器學(xué)習(xí)方法可更好表征甲狀腺結(jié)節(jié)和識(shí)別具有侵襲性行為的結(jié)節(jié)或腫瘤。SOLLINI等[15]觀察50例偶發(fā)甲狀腺18F-FDG攝取患者，經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)32例為良性病變，18例為惡性病變，包括15例原發(fā)性甲狀腺癌、3例為轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌，評(píng)估18F-FDG PET/CT紋理分析預(yù)測(cè)甲狀腺偶發(fā)瘤最終診斷的能力，結(jié)果顯示紋理特征中，偏度(skewness)的預(yù)測(cè)能力較好[曲線下面積(area under the curve， AUC)=0.66]，基于標(biāo)準(zhǔn)攝取值的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of standardized uptake value， SUVstd)和最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximal standardized uptake value， SUVmax)參數(shù)的特異性最高(分別為88%和81%)，表明紋理分析可對(duì)PET掃描中發(fā)現(xiàn)的偶發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，評(píng)估其惡性風(fēng)險(xiǎn)，輔助決定需要轉(zhuǎn)診進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查。LIANG等[16]利用影像組學(xué)方法分析137個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)，計(jì)算影像組學(xué)評(píng)分(radiomics score， Rad-score)，建立預(yù)測(cè)良惡性結(jié)節(jié)的模型，發(fā)現(xiàn)Rad-score可較好區(qū)分良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)(AUC=0.921)，并在含有90個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)的驗(yàn)證組中得到驗(yàn)證(AUC=0.931)；決策曲線分析顯示，與美國(guó)放射學(xué)會(huì)(American College of Radiology， ACR)甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(thyroid imaging reporting and data system， TI-RADS)相比，Rad-score能使患者獲益更多。以上研究結(jié)果顯示，利用影像組學(xué)預(yù)測(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)是可行的，且預(yù)測(cè)效能優(yōu)于目前常用的ACR TI-RADS，有望用于臨床輔助鑒別診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)，應(yīng)用前景較好。

2.2 甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè) 針對(duì)甲狀腺癌患者，術(shù)前以影像組學(xué)方法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)有無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象可為制定個(gè)體化治療決策提供依據(jù)。周世崇等[17]在原有超聲影像組學(xué)預(yù)測(cè)甲狀腺乳頭狀癌的基礎(chǔ)上篩選出50個(gè)可更好代表甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特征，建立基于超聲單圖預(yù)測(cè)甲狀腺腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模型，并納入30例甲狀腺癌超聲圖像，結(jié)果顯示模型預(yù)測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確率為96.7%，靈敏度為100%，特異度為93.3%，表明影像組學(xué)可較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。LU等[18]選取221例甲狀腺癌的增強(qiáng)CT圖像，探討術(shù)前應(yīng)用影像組學(xué)預(yù)測(cè)甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可行性，在ITK-SNAP軟件上對(duì)病灶進(jìn)行分割，利用MATLAB 2017b提取546個(gè)特征，以最小冗余最大相關(guān)(minimal-redundancy maximal-relevancy， mRMR)方法篩選特征，使用支持向量機(jī)分類器構(gòu)建模型，預(yù)測(cè)甲狀腺癌有無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，獲得較好結(jié)果。LIU等[19]回顧性分析450例經(jīng)病理證實(shí)的甲狀腺乳頭狀癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的術(shù)前常規(guī)超聲圖像，從614個(gè)特征中篩選出50個(gè)最能區(qū)分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，其AUC為0.782，準(zhǔn)確率為71.2%；該方法在獨(dú)立測(cè)試組獲得類似結(jié)果，AUC為0.727，準(zhǔn)確率為71.0%。綜上，影像組學(xué)具有預(yù)測(cè)甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛力，可豐富臨床檢查手段，更全面地評(píng)估頸部淋巴結(jié)。

2.3 分子診斷 在影像組學(xué)的理念中，腫瘤基因與圖像之間存在密切聯(lián)系，腫瘤有關(guān)基因變異帶來的基因表達(dá)變化會(huì)在圖像中表現(xiàn)出來。周世崇等[17]針對(duì)30例甲狀腺乳頭狀癌進(jìn)行蛋白質(zhì)分析，對(duì)比癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)中的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，得到高突變率蛋白質(zhì)，將具有表達(dá)差異的蛋白質(zhì)作為侵襲性蛋白質(zhì)，共獲得4 395種蛋白質(zhì)，其中轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組分別具有3 462和1 947種蛋白質(zhì)，共同蛋白質(zhì)1 014種，最終確認(rèn)11種蛋白質(zhì)與甲狀腺乳頭狀癌侵襲性相關(guān)；Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)4種蛋白質(zhì)與19個(gè)特征呈良好相關(guān)，5種蛋白質(zhì)與23個(gè)特征呈良好相關(guān)，表明這些分子改變很可能是構(gòu)成影像組學(xué)特征差異的分子基礎(chǔ)。GU等[20]招募103例接受甲狀腺切除術(shù)和免疫組織化學(xué)檢查的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，免疫組織化學(xué)標(biāo)記物為細(xì)胞角蛋白19(cytokeratin-19， CK-19)、半乳凝素3(galectin-3， Gal-3)、甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase， TPO)和高分子量細(xì)胞角蛋白(high molecular weight cytokeratin， HMWCK)；采用重測(cè)信度和Spearman相關(guān)系數(shù)特征選擇方法從828個(gè)特征中選擇了86個(gè)可再現(xiàn)、非冗余特征用于構(gòu)建模型，結(jié)果顯示CK-19、Gal-3和TPO預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練組中的準(zhǔn)確率分別為84.4%、82.5%和81.4%，在驗(yàn)證組中的準(zhǔn)確率分別為80.0%、85.0%和84.2%；HMWCK預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確率較低(65.7%)，無法進(jìn)行驗(yàn)證，表明采用影像組學(xué)方法構(gòu)建模型可預(yù)測(cè)甲狀腺癌的免疫組織化學(xué)結(jié)果及其侵襲性。影像組學(xué)可輔助對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行分子診斷，為精準(zhǔn)診療提供依據(jù)。

2.4 預(yù)后評(píng)估 影像組學(xué)可作為甲狀腺癌患者風(fēng)險(xiǎn)分層工具，幫助制定個(gè)性化治療方案和評(píng)估預(yù)后。PARK等[21]納入768例接受甲狀腺切除或近甲狀腺全切術(shù)患者，自術(shù)前超聲圖像中提取、篩選與無病生存情況相關(guān)的特征影像組學(xué)特征，預(yù)測(cè)甲狀腺癌患者的無病生存期，并評(píng)估影像組學(xué)特征對(duì)臨床病理風(fēng)險(xiǎn)因素的增量?jī)r(jià)值；平均隨訪117.3個(gè)月，記錄無病生存患者人數(shù)，計(jì)算Rad-score，結(jié)果顯示Rad-score與無病生存狀況相關(guān)(風(fēng)險(xiǎn)比=3.087)，相比臨床病理模型，影像組學(xué)模型能更好地預(yù)測(cè)無病生存(一致性指數(shù)：0.777 vs 0.721)，表明影像組學(xué)特征可成為評(píng)估甲狀腺癌患者預(yù)后的潛在影像生物學(xué)標(biāo)志物。

3 挑戰(zhàn)與前景

影像組學(xué)在許多方面顯示出其優(yōu)點(diǎn)，但作為一種新興的研究方法，其在評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)方面也有著亟待解決的難題：①利用影像組學(xué)進(jìn)行醫(yī)學(xué)圖像分析的前提是獲取標(biāo)準(zhǔn)圖像，目前超聲是最常用的甲狀腺影像學(xué)檢查手段，靈活性較高，但超聲儀器成像參數(shù)、病灶深度和操作者手法均可影響圖像質(zhì)量，導(dǎo)致源數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化面臨困難；②腫瘤邊界特征與腫瘤性質(zhì)有關(guān)，準(zhǔn)確勾勒病灶邊界非常重要，但對(duì)于邊界模糊的腫瘤存在一定困難；③構(gòu)建模型需要大量數(shù)據(jù)作為支撐，時(shí)間和物力耗費(fèi)巨大；④提取和篩選特征、建立模型的方式較多，需要多學(xué)科合作尋求最優(yōu)組合。

目前已有大量研究證實(shí)影像組學(xué)可為精準(zhǔn)治療腫瘤提供幫助。越來越多患者接受甲狀腺檢查，可為建立源數(shù)據(jù)庫(kù)提供大量數(shù)據(jù)；在人工智能大環(huán)境下，計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展可為影像組學(xué)研究提供技術(shù)支持?；谟跋窠M學(xué)建立的甲狀腺結(jié)節(jié)預(yù)測(cè)模型及數(shù)據(jù)庫(kù)將為臨床診療甲狀腺結(jié)節(jié)帶來巨大幫助。