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術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值在評估非小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)進(jìn)展中的價值

2020-09-27 03:24代婉婷楊自為宋志遠(yuǎn)張家玉
巴楚醫(yī)學(xué) 2020年3期
關(guān)鍵詞:中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞

代婉婷 劉 云 左 斌 楊自為 宋志遠(yuǎn) 張家玉

(1.三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 腫瘤科 &三峽大學(xué) 腫瘤防治中心,湖北 宜昌 443003;2.三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 胸心外科,湖北 宜昌 443003)

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,分別占全部腫瘤的11.6%和18.4%,其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者約占85%[1]。隨著高分辨率CT的普及應(yīng)用,肺結(jié)節(jié)檢出率大幅提高,早期肺癌確診率隨之提升[2]。外科手術(shù)是可切除NSCLC患者的最佳治療方式,術(shù)前評估NSCLC患者預(yù)后對指導(dǎo)治療具有重要意義。有研究證實,腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)是實體腫瘤進(jìn)展和生存的關(guān)鍵因素[3]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計數(shù)比(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)是全身炎癥反應(yīng)程度的標(biāo)志,新型冠狀病毒肺炎相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)NLR是影響重癥COVID-19患者預(yù)后最有價值的指標(biāo)[4]。NLR在臨床易于獲得,其在NSCLC復(fù)發(fā)進(jìn)展中的預(yù)測價值尚存在爭議,本研究旨在觀察NLR與NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性,以期為臨床預(yù)測NSCLC預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集我院胸外科病區(qū)2015年1月1日~2015年12月31日可手術(shù)NSCLC初治患者的臨床資料。有以下任何情況予以排除:術(shù)前伴有或曾確診及術(shù)后隨訪過程中出現(xiàn)其他惡性腫瘤;術(shù)前伴有任何感染或急慢性炎癥;術(shù)前合并阻塞性肺炎;小細(xì)胞肺癌、癌肉瘤、肉瘤樣癌、粘液表皮樣癌、神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤等;合并自身免疫性疾?。恍g(shù)前已接受新輔助化療;手術(shù)未達(dá)到R0切除。白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)均為術(shù)前結(jié)果。NLR為中性粒細(xì)胞絕對值/淋巴細(xì)胞絕對值。術(shù)后化療均為含鉑類的兩藥方案。肺癌患者TNM分期參照第八版AJCC分期法。

1.2 研究方法

1.2.1 術(shù)后隨訪

隨訪方式為調(diào)閱患者在我院就診的歷次住院、門診病歷及影像資料,術(shù)后1年內(nèi)每3個月復(fù)查1次,超過1年的每6個月復(fù)查一次,最后一次隨訪時間為2020年2月29日。主要終點為患者無疾病生存期(disease-free survival,DFS),是指從手術(shù)日起至臨床發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時間,在觀察時間內(nèi)未發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者視為截尾數(shù)據(jù)。

1.2.2 分組方法

根據(jù)患者術(shù)前血常規(guī)結(jié)果計算NLR,應(yīng)用SPSS 20.0繪制ROC曲線分析NLR與患者DFS之間的關(guān)系,取約登指數(shù)最大時對應(yīng)的NLR值為本研究分組的最佳截點。根據(jù)該截點將患者分為高NLR組(NLR值≥最佳截點)和低NLR組(NLR值<最佳截點)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 NLR臨界值的確定

經(jīng)嚴(yán)格篩選后共有111例患者納入分析,運用ROC曲線分析NLR與患者DFS的關(guān)系(見圖1)。NLR預(yù)測 DFS的最佳臨界點為2.733,此時的曲線下面積AUC為 0.752(95% CI:0.664~0.841,P=0.000),靈敏度為0.526,特異度為0.907。以該值為分界值將患者分為高NLR組(NLR≥2.733)和低NLR組(NLR<2.733)。

2.2 Cox多因素分析NSCLC術(shù)后全因復(fù)發(fā)的危險因素

將性別、年齡、吸煙史、病理類型、T分期、N分期、術(shù)后是否化療及NLR分組作為變量納入Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行分析。NLR升高組(NLR≥2.733)共35例,NLR降低組(NLR<2.733)共76例,NLR升高組及降低組性別、年齡、吸煙史、病理類型無明顯差異(均P>0.05),T分期、N分期差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05),見表1。Logistic回歸分析顯示術(shù)前NLR(P=0.004,OR=1.253,95%CI:1.037~2.380)、T分期(P=0.005,OR=1.576,95%CI:1.149~2.136)、N分期(P=0.021,OR=1.120,95%CI:1.042~1.878)是NSCLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)進(jìn)展的獨立影響因素(均P<0.05),見表2。

表1 NLR與NSCLC患者的基本資料

2.3 DFS與NLR關(guān)系

Kaplan-Meier分析并Log-rank檢驗顯示,NLR升高組生存率較NLR降低組顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見圖2??傮w中位DFS為34個月,95%CI(17.378~54.831)。低NLR組中位DFS為37個月,95%CI(33.292~40.548)。高NLR組中位DFS為27個月,95%CI(22.030~32.029)。

3 討論

腫瘤宿主免疫和炎癥反應(yīng)之間具有復(fù)雜的相互作用,腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)可致局部中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等大量聚集,改變腫瘤微環(huán)境。此外,大量細(xì)胞因子可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生持續(xù)性氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化反應(yīng),使DNA修復(fù)酶及線粒體損傷并誘導(dǎo)新生血管生成,最終導(dǎo)致炎癥信號傳導(dǎo)通路異常等,造成腫瘤發(fā)生和進(jìn)展[5,6]。NLR直接反映了全身外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的構(gòu)成比,是機體炎性反應(yīng)和免疫功能的指標(biāo),有研究證實其對多種實體腫瘤如結(jié)直腸癌、肝癌、膀胱癌等有較好的預(yù)測價值[7-9]。NLR升高提示中性粒細(xì)胞增多或者淋巴細(xì)胞減少,或者兩者共存。中性粒細(xì)胞可分為N1型(抗炎)、N2型(促炎),分別表現(xiàn)為抑制及促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[10]。N1型中性粒細(xì)胞可通過抗體依賴性細(xì)胞毒作用發(fā)揮抗腫瘤作用,也可產(chǎn)生炎癥因子刺激T細(xì)胞活化間接介導(dǎo)抗腫瘤作用[11]。N2型中性粒細(xì)胞是精氨酸酶(如精氨酸酶1)的主要生產(chǎn)者,NSCLC中白介素(interleukin,IL)-8可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞精氨酸酶1的胞吐作用,后者通過下調(diào)胞外精氨酸水平抑制T細(xì)胞增殖,促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[12]。Hagerling等[10]研究顯示,中性粒細(xì)胞分泌白三烯、β2整合素和Mac-1后通過細(xì)胞間粘附分子與腫瘤細(xì)胞結(jié)合,為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移定植提供條件。Wada等[13]將食管癌細(xì)胞與腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞共培養(yǎng)48 h后發(fā)現(xiàn),與對照組相比食管癌細(xì)胞通過小室膜的細(xì)胞數(shù)量為對照組的25倍,進(jìn)一步說明中性粒細(xì)胞可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞擴散。宿主對腫瘤的免疫反應(yīng)是淋巴細(xì)胞依賴性的,其在抑制腫瘤發(fā)展中起重要作用。目前對惡性腫瘤患者的免疫功能研究顯示,外周血CD4+T細(xì)胞減少,CD8+T細(xì)胞增多,CD4+T/CD8+比值下降可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增值[14]。上述結(jié)果表明患者T細(xì)胞亞群紊亂,細(xì)胞免疫功能明顯受抑制,不能形成有效的免疫應(yīng)答,致使腫瘤細(xì)胞清除能力下降,腫瘤持續(xù)發(fā)展。

本研究中NLR預(yù)測NSCLC患者復(fù)發(fā)進(jìn)展的最佳截點是2.733,與王曉東[15]非小細(xì)胞患者預(yù)后研究中的最佳截點2.98相近。本研究證實,NLR升高組NSCLC患者DFS較NLR降低組縮短,NLR預(yù)測復(fù)發(fā)進(jìn)展的靈敏度為52.60%,特異度為90.70%;預(yù)后分析還證實,術(shù)前NLR對預(yù)測NSCLC患者的復(fù)發(fā)進(jìn)展具有較高價值,術(shù)前NLR升高組患者預(yù)后較差。T分期、N分期及NLR是NSCLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立影響因素[16],本研究也與上述研究結(jié)果一致。Cedrés等[17]研究發(fā)現(xiàn),高NLR更易出現(xiàn)在T、N分期均偏晚的患者中。Sarraf等[18]在NSCLC相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)NLR僅與病理分期相關(guān),與年齡、性別及吸煙史均不相關(guān)。因此,術(shù)前NLR可能成為NSCLC復(fù)發(fā)進(jìn)展預(yù)測的有效生物學(xué)標(biāo)志物。

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