王文超 劉福興 周慧玲 夏 穎 劉欣韻 竇榮榮 陳 民 于 鴻

(1.泰州市人民醫(yī)院 病理科，江蘇 泰州 225300；2.泰州市人民醫(yī)院 皮膚科，江蘇 泰州 225300)

乳腺原發(fā)腺樣囊性癌(breast adenoid cystic carcinoma，BACC)屬于乳腺癌的一種罕見亞型，約占所有乳腺惡性腫瘤的0.1%[1]。BACC臨床上呈惰性表現(xiàn)，絕大多數(shù)屬于低度惡性腫瘤，預(yù)后明顯好于非特殊型浸潤性癌[2]。BACC組織學(xué)形態(tài)與涎腺起源的ACC類似，由腺上皮和肌上皮-基底樣細胞構(gòu)成，排列方式具有多樣性，易誤診為其他類型乳腺腫瘤。目前國內(nèi)對該腫瘤報道較少，本文回顧性分析4例BACC，并結(jié)合文獻復(fù)習(xí)，探討其臨床病理特征，以加深對該腫瘤的認識。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

4例BACC病例為泰州市人民醫(yī)院病理科于2015年11月～2018年12月間診斷，均無涎腺腫瘤病史?；颊呔鶠榕?，發(fā)病年齡55～70歲，除1例呈乳腺疼痛伴腫塊外，其余3例均表現(xiàn)為無痛性乳腺腫塊，無乳頭溢液。乳腺鉬靶表現(xiàn)為邊緣不光整的圓形或類圓形腫塊，呈毛刺狀改變，均未見明顯異常鈣化(見圖1)。超聲檢查表現(xiàn)相似，呈形態(tài)不規(guī)則，境界模糊，內(nèi)部回聲不均勻或?qū)嶓w的低回聲包塊，1例內(nèi)部可見線狀血流。4例患者均以乳腺包塊行快速病理切片，術(shù)中考慮為浸潤性癌后行乳腺改良根治術(shù)，僅例2行術(shù)后輔助化療，治療結(jié)束后4例分別隨訪7～50個月，均無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移(見表1)。

表1 4例BACC臨床資料

1.2 組織學(xué)及免疫組化染色

采用3.7%中性緩沖甲醛溶液固定標本，常規(guī)脫水、石蠟包埋，4 μm切片，行HE染色，顯微鏡下觀察。免疫組化染色采用Envision法，一抗ER、PR、p63、CK5/6、SMA、E-cadherin、CK7、S-100、Ki-67(丹麥Dako即用型工作液)，HER2(北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司)，CD117、CK14、CK8/18(福州邁新生物技術(shù)有限公司)。具體操作步驟按說明書進行。

2 結(jié)果

2.1 大體所見

腫塊均呈實性結(jié)節(jié)狀，切面灰白、灰黃色，質(zhì)地偏硬，最大徑2.0～2.8 cm，3例與周圍乳腺組織分界尚清，1例分界欠清，均無包膜。

2.2 鏡下形態(tài)

4例BACC光鏡下均呈浸潤性生長，以篩狀型結(jié)構(gòu)為主(見圖2A)，其中3例混合少量實性結(jié)構(gòu)(見圖2B)，1例混合少量梁-管狀結(jié)構(gòu)。篩狀型結(jié)構(gòu)由真假兩種腺腔構(gòu)成，其中大多數(shù)為假腺腔，呈圓形或卵圓形，腔內(nèi)含嗜堿性粘液樣物，周圍包繞嗜酸性基膜樣物，腺腔內(nèi)襯腫瘤性肌上皮-基底樣細胞，胞質(zhì)大多透明，或雙嗜性。真腺腔數(shù)量少且較小，不易辨認，腔內(nèi)含嗜酸性分泌物，襯覆腫瘤性腺上皮細胞。實體型結(jié)構(gòu)細胞豐富，大多數(shù)具有基底樣細胞特征，胞質(zhì)少，核圓形，有小核仁，異型明顯，易見核分裂象。管狀結(jié)構(gòu)內(nèi)層為腺上皮，外層為肌上皮-基底樣細胞。間質(zhì)均見促纖維結(jié)締組織增生，局部間質(zhì)粘液樣變。1例見鱗狀上皮化生(見圖2A)，1例見神經(jīng)侵犯(見圖2C)。

2.3 免疫表型

4例ACC腫瘤細胞ER、PR、HER2陰性，1例ER點灶區(qū)陽性，腺上皮細胞CK8/18、CK7、CK5/6、CD117、E-cadherin陽性(見圖2D和2E)，肌上皮-基底樣細胞CK14、SMA、p63、S-100、CD117陽性(見圖2E和2F)。3例Ki-67陽性指數(shù)低于20%，1例Ki-67熱點區(qū)域30%。

3 討論

ACC是較常見的涎腺惡性腫瘤，該瘤由Billroth于1856年首次報道，曾被命名為圓柱瘤，其也可發(fā)生在咽喉、支氣管、外耳道、皮膚、卵巢、宮頸等部位[3]。原發(fā)于乳腺的ACC比較少見，是乳腺癌的一種罕見亞型，BACC多見于50～60歲的老年女性[4]，臨床常表現(xiàn)為單個乳腺腫塊，多位于外上象限或乳暈下，可伴有疼痛。X線常表現(xiàn)為乳腺邊界不清或毛刺樣改變的腫塊，鈣化不常見。

BACC大體常邊界較清楚，結(jié)節(jié)狀，切面灰白、灰黃色。光鏡下，腫瘤由腺上皮、肌上皮-基底樣細胞構(gòu)成，可伴有鱗狀、皮脂腺細胞化生[5]。本文中例2腺上皮見鱗狀細胞化生。瘤細胞呈現(xiàn)不同的生長方式，排列成篩狀、實體型、梁-管狀結(jié)構(gòu)，3種結(jié)構(gòu)常混合存在，其中篩狀型結(jié)構(gòu)最常見[6]。典型的篩狀型結(jié)構(gòu)由真假兩種腺腔構(gòu)成，真腺腔為真性分泌性腺腔，由腔面的胞漿豐富的小細胞圍繞而成，腺腔內(nèi)含有中性PAS陽性粘液。大部分篩孔為假腺腔，由腫瘤的間質(zhì)內(nèi)陷形成的類圓形的微囊腔隙，內(nèi)含嗜堿性粘液樣物質(zhì)或由嗜酸性基底膜樣物質(zhì)構(gòu)成的膠原小球，內(nèi)襯肌上皮-基底樣細胞。管狀結(jié)構(gòu)由雙層上皮構(gòu)成，內(nèi)層為腺上皮，外層為肌上皮-基底樣細胞，周圍間質(zhì)纖維透明變性，將小管擠壓成小梁狀，形成典型的梁-管狀結(jié)構(gòu)。實體型結(jié)構(gòu)由實性細胞巢組成，巢內(nèi)局灶可見少量篩狀、管狀結(jié)構(gòu)，腫瘤細胞較其他兩型異型明顯，核分裂及壞死易見，有顯著的基底細胞樣特征[7]。

BACC具有獨特的免疫表型，腺上皮細胞表達CK8/18、CK7、CK5/6、CD117，分布于真腺腔及實體型癌巢內(nèi)部，肌上皮-基底樣細胞表達SMA、p63、S-100、CK5/6、CK14、CD117，分布于癌巢外周及假腺腔內(nèi)側(cè)。其Ki-67表達約3%～15%，研究表明Ki-67在具有基底樣細胞特征的實體型結(jié)構(gòu)中表達增高[8]，在本文中Ki-67陽性率達30%區(qū)域分布在實體型結(jié)構(gòu)中。文獻報道大多為ER、PR、HER2陰性，但也有ER、PR灶狀陽性的報道[9]，本文例1見ER點灶區(qū)陽性。大多數(shù)報道的BACC中ER、PR和Her-2蛋白均陰性，其免疫組化譜符合基底樣特征的三陰性乳腺癌。但研究證實其與三陰性基底細胞樣乳腺癌存在明顯差異，大多數(shù)三陰性基底細胞樣乳腺癌是高度基因不穩(wěn)定性、具有侵襲性臨床過程的高級別癌，而BACC為具有惰性臨床生物學(xué)行為的低級別腫瘤[10]。

BACC常具有一定程度的異質(zhì)性，組織形態(tài)學(xué)多樣，與多種其他類型乳腺癌存在形態(tài)學(xué)的重疊，需與以下疾病相鑒別：①膠原小球病：通常位于終末導(dǎo)管小葉單位，為鏡下伴發(fā)的良性增生性病變，往往不形成肉眼可識別的腫塊，CD117陰性，結(jié)合大體檢查、組織學(xué)形態(tài)及免疫表型，可將二者鑒別。②浸潤性篩狀癌：鏡下呈明顯的篩孔狀結(jié)構(gòu)，腫瘤由單一的腺上皮成分構(gòu)成，缺乏肌上皮或基底樣細胞成分，表達ER、PR，不表達CD117，而以篩狀結(jié)構(gòu)為主的BACC由腫瘤性腺上皮和肌上皮-基底細胞構(gòu)成，篩孔內(nèi)見內(nèi)陷的間質(zhì)和嗜酸性基膜樣物質(zhì)及免疫表型有助于鑒別。③篩狀型導(dǎo)管原位癌：具有光滑、圓形的輪廓，無促纖維反應(yīng)性間質(zhì)，導(dǎo)管周圍存在肌上皮細胞，而癌巢內(nèi)部及篩孔周圍為單一的腺上皮細胞，篩孔內(nèi)可見粉刺樣壞死，免疫組化ER、PR、HER2常陽性，不表達CD117、CK5/6。④實體型腺樣囊性癌需要與表現(xiàn)為基底細胞樣特點、細胞胞質(zhì)稀少、實體性生長腫瘤相鑒別。通過廣泛取材、細致的尋找微小、典型的篩狀結(jié)構(gòu)并同時運用CD117在內(nèi)的多種免疫組化標記可鑒別。

大多數(shù)BACC是一種低度惡性腫瘤，預(yù)后較好，患者10年生存率達90%～100%[11]。僅有極少數(shù)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的報道，轉(zhuǎn)移部位多為肺、肝、骨骼、腎等[12]。研究報道即使出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，患者仍表現(xiàn)為惰性的臨床過程[13]。但近年來有學(xué)者提出按涎腺ACC的標準對BACC進行分級[14]，Ⅰ級不伴有實體成分，Ⅱ級實體成分<30%，Ⅲ級實體成分≥30%，Ⅰ級和Ⅱ級為低級別，Ⅲ級為高級別。并提出高級別腫瘤具有較高的轉(zhuǎn)移率及復(fù)發(fā)率。本文中3例為Ⅰ級，僅1例為Ⅲ級。目前BACC尚無統(tǒng)一的治療指南，外科手術(shù)是最主要的治療方法，但手術(shù)切除的范圍尚無明確的規(guī)范。國外多采取保乳手術(shù)，不行淋巴結(jié)清掃[15]，術(shù)后輔以或不輔以放療。國內(nèi)較為常見的治療方案為腫塊擴大切除并輔以放療或行乳腺改良根治術(shù)[16]。因尚無研究顯示輔助化療可使BACC患者獲得明顯的生存獲益，故其治療上通常不輔以化療。本組4例患者，例2為高級別腫瘤，且Ki-67陽性率達30%，故患者行乳腺改良根治術(shù)后接受阿霉素和多西他賽聯(lián)合的4個周期化療，其余3例術(shù)后未行任何輔助治療，所有病例治療結(jié)束后分別隨訪7～50個月，均無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

BACC臨床上非常罕見，其獨特的組織學(xué)特征和免疫表型有助于與其它疾病的鑒別，預(yù)后良好，但近年的研究發(fā)現(xiàn)其不同的形態(tài)學(xué)譜系，具有不同的生物學(xué)行為，因此尚需大樣本研究制定最佳的治療方案。