葉 勇 邵雯雯 熊 雄 陳 冬 龔 捷

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 放射科，湖北 宜昌 443003)

糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)常見(jiàn)的消化道慢性并發(fā)癥之一，主要為胃排空延遲、胃竇動(dòng)力下降及胃電活動(dòng)異常導(dǎo)致的臨床癥候群[1]。DGP主要表現(xiàn)為早飽、腹脹、惡心嘔吐、噯氣、厭食等，其發(fā)病率高達(dá)50%～76%[2，3]，患者生活質(zhì)量明顯下降。目前臨床對(duì)DGP的治療以控制血糖為主，輔以促胃腸動(dòng)力藥。莫沙比利通過(guò)抑制乙酰膽堿脂酶與拮抗多巴胺受體來(lái)促進(jìn)乙酰膽堿的釋放，從而增加胃腸蠕動(dòng)，提高消化系統(tǒng)整體協(xié)調(diào)性，促進(jìn)胃排空，保持消化道通暢[4]。中藥方劑四磨湯可以改善DGP患者消化道癥狀、增強(qiáng)胃動(dòng)力[5]。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)單純的西醫(yī)療法多是對(duì)癥治療，具有一定的副作用，很難滿意地控制癥狀，聯(lián)合使用四磨湯和莫沙必利，可很好地控制患者血糖及消化道癥狀，且不良反應(yīng)少[6]。但單個(gè)研究不能很好判斷其療效，需系統(tǒng)全面的分析才能得出準(zhǔn)確的結(jié)論。本研究擬通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)四磨湯聯(lián)合莫沙必利對(duì)治療DGP患者的療效，以期為臨床治療提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“simo decoction or simotang”、“mosapride or mosapride citrate or AS 4370 or AS-4370 or 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-((4-(4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl)methyl)benzamide”、“diabetic gastroparesis or DGP”為英文關(guān)鍵詞,以“四磨湯”、“莫沙必利或莫沙比利或貝絡(luò)納或美唯寧或加斯清或快力或瑞琪或新絡(luò)納”、“糖尿病胃輕癱或糖尿病性胃輕癱”為中文關(guān)鍵詞，分別通過(guò)CNKI、萬(wàn)方、維普、Pubmed、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，末次檢索時(shí)間為2020年2月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入的研究需滿足下列條件：①四磨湯聯(lián)合莫沙必利與莫沙必利治療進(jìn)行比較；②DGP患者；③隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs)或半RCTs或自稱為RCTs；④觀測(cè)指標(biāo)：有效率、復(fù)發(fā)率、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2 hPG)、肌酐(creatinine，Cr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(serum glutamic-pyruvic transaminase，SGPT)、胃排空時(shí)間、胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index，IRI)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①個(gè)案報(bào)道；②重復(fù)報(bào)道的文章只取1篇；③治療方案非四磨湯聯(lián)合莫沙必利與單用莫沙必利相比較；④非RCTs；⑤動(dòng)物試驗(yàn)、機(jī)制研究、綜述等非臨床研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行檢索，首先獨(dú)立檢索標(biāo)題和摘要，初步篩選出相關(guān)研究；后通讀全文了解試驗(yàn)設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)，根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)是否納入；遇分歧時(shí)請(qǐng)第三位作者決議。對(duì)納入的RCTs采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用Review Manager 5.3進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料以比值比(odds ratio，OR)、計(jì)量資料以均數(shù)差(mean difference，MD)和標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)及95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)作為資料的效應(yīng)量。計(jì)算I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P>0.1且I2<50%時(shí)，認(rèn)為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；否則認(rèn)為異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 研究入選與基本特征

通過(guò)獨(dú)立檢索標(biāo)題和摘要，再通過(guò)仔細(xì)閱讀全文，了解試驗(yàn)設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)，最終共納入9篇RCTs[7-15]。基本特征見(jiàn)表1、篩選流程見(jiàn)圖1、其質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 治療有效率

本研究共納入7個(gè)RCTs[8-12,14,15]分析治療有效率，包括632例患者，各項(xiàng)研究無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.46，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式分析。Meta分析顯示，試驗(yàn)組治療DGP的有效率顯著高于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=4.86，95%CI：2.71～8.74，P<0.00001)，見(jiàn)圖3A。

2.2.2 治療后復(fù)發(fā)率

本研究共納入3個(gè)RCTs[9,10,14]分析治療后復(fù)發(fā)率，包括264例患者，各項(xiàng)研究無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.93，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式分析。Meta分析顯示，試驗(yàn)組治療DGP的復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=0.15，95%CI：0.06～0.36，P<0.000 1)，見(jiàn)圖3B。

2.2.3 調(diào)節(jié)FBG的能力

本研究共納入6個(gè)RCTs[7-10,12-13]分析調(diào)節(jié)FBG的能力，包括651例患者，各項(xiàng)研究異質(zhì)性較高(P=0.05，I2=56%)，遂根據(jù)莫沙必利的劑量(高劑量10mg，3次/d；低劑量5mg，3次/d)不同進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示：高劑量組各項(xiàng)研究輕度異質(zhì)性(P=0.20，I2=35%)，試驗(yàn)組調(diào)節(jié)FBG能力顯著優(yōu)于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(SMD=-0.37，95%CI：-0.59～-0.15，P=0.001)；低劑量組各項(xiàng)研究無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.99，I2=0)，試驗(yàn)組調(diào)節(jié)FBG的能力同樣顯著優(yōu)于對(duì)照組(SMD=-0.88，95%CI：-1.22～-0.55，P<0.000 01)，見(jiàn)圖4A。

2.2.4 2 hPG的比較

本研究共納入2個(gè)RCTs[9-10]分析2 hPG，包括194例患者，各項(xiàng)研究無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式分析。Meta分析顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組在調(diào)節(jié)2 hPG上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(SMD=-0.03，95%CI：-0.31～0.25，P=0.83)，見(jiàn)圖4B。

2.2.5 治療后對(duì)Cr的影響

本研究共納入2個(gè)RCTs[7，8]分析治療后Cr水平，包括307例患者，各項(xiàng)研究無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式分析。Meta分析顯示，試驗(yàn)組在治療DGP時(shí)對(duì)Cr的影響要大于對(duì)照組(MD=5.87，95%CI：3.59～8.16，P<0.000 01)，但兩組Cr均在正常范圍內(nèi)，見(jiàn)圖5A。

2.2.6 治療后對(duì)BUN的影響

本研究共納入2個(gè)RCTs[7，8]分析治療后BUN水平，包括307例患者，各項(xiàng)研究無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式分析。Meta分析顯示，試驗(yàn)組在治療DGP時(shí)對(duì)BUN的影響小于對(duì)照組(SMD=-0.46，95%CI：-0.69～-0.24，P<0.000 1)，見(jiàn)圖5B。

2.2.7 治療后對(duì)SGPT的影響

本研究共納入2個(gè)RCTs[7，8]分析治療后SGPT水平，包括307例患者，各項(xiàng)研究無(wú)明顯異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式分析。Meta分析顯示，試驗(yàn)組在治療DGP時(shí)對(duì)SGPT水平的影響小于對(duì)照組(MD=-2.90，95%CI：-4.64～-1.17，P=0.001)，見(jiàn)圖5C。

2.2.8 胃排空時(shí)間的比較

本研究共納入4個(gè)RCTs[9,10,12,13]分析胃排空時(shí)間，包括344例患者，各項(xiàng)研究無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式分析。Meta分析顯示，試驗(yàn)組的胃排空時(shí)間明顯短于對(duì)照組(MD=-13.13，95%CI：-15.49～-10.78，P<0.000 01)，見(jiàn)圖5D。

2.2.9 IRI的比較

本研究共納入2個(gè)RCTs[9，10]分析IRI，包括194例患者，各項(xiàng)研究無(wú)明顯異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式分析。Meta分析顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組在IRI上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(SMD=-0.11，95%CI：-0.39～0.17，P=0.45)，見(jiàn)圖5E。

2.3 發(fā)表性偏倚

對(duì)納入研究的有效率繪制漏斗圖分析(圖6)，結(jié)果顯示納入研究對(duì)應(yīng)的點(diǎn)均在漏斗以下但漏斗圖不對(duì)稱，說(shuō)明可能存在發(fā)表性偏倚，或存在研究納入文獻(xiàn)較少的問(wèn)題。

3 討論

目前DGP的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與植物神經(jīng)損害有關(guān)[16，17]。廣泛的內(nèi)臟神經(jīng)節(jié)段性脫髓鞘改變累及迷走神經(jīng)和腸肌間神經(jīng)叢，導(dǎo)致兩者神經(jīng)反射減弱，引起胃、十二指腸收縮失調(diào)，胃竇收縮幅度及頻率降低，導(dǎo)致胃排空延遲。Ziessman等[18]用111In-DPTA標(biāo)記的“水”發(fā)現(xiàn)90%DGP患者存在固體及液體的胃排空延遲。臨床上針對(duì)DGP主要有飲食、藥物、外科手術(shù)治療。飲食治療適用于早期DGP患者，且長(zhǎng)期療效不顯著；外科手術(shù)為有創(chuàng)治療，適用于頑固性DGP患者；藥物治療是目前最實(shí)用、方便的治療方法。

莫沙必利是一種新型促胃腸動(dòng)力藥，為高選擇性5-羥色胺受體激動(dòng)劑，服用后3 min迅速崩解，通過(guò)興奮胃腸道膽堿能中間神經(jīng)元和肌間神經(jīng)叢的5-HT4受體，刺激副交感神經(jīng)釋放乙酰膽堿，從而促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)膽囊排空，同時(shí)不影響胃酸的分泌，具有服用方便、吸收快的特點(diǎn)[19]。另外，莫沙必利與心腦組織中的多巴胺D2、腎上腺素α1、5-HT1、FHT2受體無(wú)親和力，因而無(wú)相應(yīng)受體受抑導(dǎo)致的心血管不良反應(yīng)和錐體外系反應(yīng)[4,20]。傳統(tǒng)方劑四磨湯源自宋代《濟(jì)生方》，主要由木香、烏藥、枳殼、檳榔四味成分組成，為應(yīng)用于胃腸動(dòng)力障礙性疾病的經(jīng)典中藥代表。木香能有效解除小腸平滑肌痙攣、增加消化腺的分泌；烏藥散寒止痛，能有效降低小腸緊張性；枳殼和檳榔均具有促進(jìn)胃腸平滑肌收縮的效應(yīng)[21，22]，另外檳榔提取物能顯著抑制誘生型一氧化氮合酶[23],同時(shí)抑制NO釋放[24]，對(duì)胃竇平滑肌進(jìn)行調(diào)節(jié)。四磨湯也可通過(guò)激活毒蕈堿M3受體[25，26]，部分通過(guò)煙堿性受體(N受體)促進(jìn)胃竇平滑肌收縮活動(dòng)增加[27]。同時(shí)，四磨湯還可通過(guò)促進(jìn)P物質(zhì)、胃動(dòng)素等興奮性胃腸激素釋放而促進(jìn)胃排空[28]。

對(duì)于基礎(chǔ)疾病較少的DGP患者，莫沙必利能在較短的時(shí)間內(nèi)幫助患者改善臨床癥狀，但臨床上大多數(shù)DGP患者病程長(zhǎng)，基礎(chǔ)疾病多，病情也比較復(fù)雜，單純給予促胃腸動(dòng)力藥達(dá)不到理想治療效果。且莫沙必利主要由肝臟細(xì)胞色素P450代謝，長(zhǎng)期服用可能會(huì)影響肝腎功能[9]。四磨湯具有多靶點(diǎn)、多機(jī)理的特點(diǎn)，將四磨湯和莫沙必利聯(lián)用，在莫沙必利發(fā)揮促進(jìn)胃腸動(dòng)力作用的基礎(chǔ)上，四磨湯表現(xiàn)出增加腸蠕動(dòng)的綜合調(diào)節(jié)功能。本項(xiàng)Meta分析研究比較了四磨湯聯(lián)合莫沙必利在DGP患者治療中的有效性，結(jié)果顯示試驗(yàn)組治療DGP的有效率更高、胃排空時(shí)間顯著縮短，且治療后復(fù)發(fā)率顯著降低。有效控制患者的血糖水平可明顯改善癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)四磨湯聯(lián)合莫沙必利在調(diào)節(jié)FBG上顯著優(yōu)于單用莫沙必利，同時(shí)，對(duì)Cr、BUN、SGPT的影響也更小。但本研究也顯示四磨湯聯(lián)合莫沙必利治療DGP后其2 h PG、IRI與對(duì)照組并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與DGP患者的胰島素抵抗或β細(xì)胞功能受損有關(guān)[29]。此外在蒲紅兵[9]的臨床研究中還發(fā)現(xiàn)，患者服用四磨湯和莫沙必利后，患者胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo)胃泌素、胃動(dòng)素明顯改善。因此，四磨湯聯(lián)合莫沙必利治療DGP的療效性顯著優(yōu)于單用莫沙必利，同時(shí)對(duì)肝腎功能的影響更小。

本Meta分析的局限性：①納入的RCTs質(zhì)量不高，在統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)時(shí)可能出現(xiàn)偏倚；②納入的研究未描述具體的隨機(jī)方法，存在實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚及發(fā)表偏倚的可能性；③納入的研究缺乏長(zhǎng)期隨訪資料。所以需要嚴(yán)格控制納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，納入更多高質(zhì)量的RCTs，以得出更準(zhǔn)確的結(jié)論。

綜上所述，四磨湯聯(lián)合莫沙必利治療DGP的有效性明顯優(yōu)于單用莫沙必利，對(duì)肝腎功能的影響也較小，在治療中可優(yōu)先選擇聯(lián)合用藥?；诒狙芯康木窒扌?，本研究結(jié)論仍需大樣本、高質(zhì)量的RCTs進(jìn)一步驗(yàn)證。