劉洋愛 董正邦 王 飛

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院皮膚科，南京，210009

臨床資料患者1，女，53歲。因“全身反復(fù)水皰、膿皰1年余，加重1周”入院。1年前無明顯誘因胸背部、雙下肢出現(xiàn)紅斑，后在紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)散在綠豆至黃豆大水皰，并逐漸變?yōu)槟摪挘檩p度瘙癢，可自行好轉(zhuǎn)。此后多次反復(fù)發(fā)作，外用藥物效果不佳。1周前患者上述癥狀再次加重，皮疹以雙乳下及雙小腿為著。既往有“高血壓、2型糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”病史，長期口服甲潑尼龍片8 mg/d+羥氯喹0.2 g/d控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情。

體格檢查：心肺腹查體未見明顯異常，雙側(cè)手關(guān)節(jié)可見“紐扣花樣”畸形，伴活動受限。皮膚科查體：胸背部可見點狀色素沉著及葉狀鱗屑，雙乳下、雙小腿可見粟粒至綠豆大膿皰，皰壁松弛，呈弦月狀，周圍有紅暈，尼氏征陰性，部分膿皰破裂愈合后遺留薄痂，口腔、外陰等黏膜未受累(圖1)。輔助檢查：CRP 8.04 mg/L，血尿糞常規(guī)、生化、血沉、凝血功能等未見明顯異常。皰液細菌培養(yǎng)陰性。皮損組織病理檢查示：角層下膿皰形成，皰內(nèi)中性粒細胞聚集，表皮稍萎縮，棘層上部細胞明顯水腫，可見中性粒細胞移入，真皮上部小血管周圍密集的以淋巴細胞和中性粒細胞為主的炎癥細胞浸潤(圖2)。直接免疫熒光檢查：IgA(-)，IgG(-)，IgM(-)，C3(-)。結(jié)合臨床、組織病理及免疫病理結(jié)果，診斷為角層下膿皰性皮病。

圖1 1a：乳房下散在粟粒大膿皰，皰壁松弛呈弦月狀，周圍皮膚可見膿皰愈合后遺留薄痂；1b：雙小腿見密集分布粟粒至綠豆大膿皰，皰壁松弛，周圍紅暈明顯

圖2 2a、2b：角層下膿皰形成，皰內(nèi)中性粒細胞聚集，表皮稍萎縮，棘層上部細胞明顯水腫，可見中性粒細胞移入，真皮上部小血管周圍密集的以淋巴細胞和中性粒細胞為主的炎癥細胞浸潤(HE，×40；×100)

治療：予阿維A膠囊20 mg/d口服，8天后無新發(fā)水皰，原有皮損全部愈合，遺留點狀色素沉著及薄痂(圖3)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎給予甲潑尼龍片8 mg/d+羥氯喹0.2 g/d治療。

圖3 3a、3b：雙乳、雙小腿皮損全部愈合，遺留點狀色素沉著及薄痂

患者2，女，69歲。因“軀干、腋下及會陰部紅斑、膿皰伴瘙癢2個月余”入院。2個月前無明顯誘因腹部出現(xiàn)紅斑，隨后紅斑上出現(xiàn)散在粟粒大膿皰，伴瘙癢，未處理。后皮損逐漸累及胸背部、雙腋下及外陰，外院予“得寶松”肌注、“甲潑尼龍片4 mg/d”及“酮替芬”口服治療后紅斑顏色變淺，水皰數(shù)量減少。3天前患者背部、左髂部再次出現(xiàn)新發(fā)水皰。既往有“2型糖尿病、自身免疫性肝炎”病史。

體格檢查：各系統(tǒng)檢查未見明顯異常。皮膚科查體：軀干、雙腋下及外陰形狀不規(guī)則暗紅斑，融合成片，背部、左髂部紅斑基礎(chǔ)上可見散在粟粒大膿皰，尼氏征陰性，黏膜未累及(圖4)。

圖4 4a～4c:軀干、外陰見形狀不規(guī)則暗紅斑，融合成片，背部及左髂部紅斑上散在粟粒大膿皰

輔助檢查：ESR 63 mm/h，體液免疫特定蛋白檢測IgA 7.79 g/L，余檢查血常規(guī)、生化、電解質(zhì)等未見明顯異常。眼科檢查：BUT右眼3 s, 左眼3 s；淚液分泌試驗：右眼5 mm/5 min,左眼1 mm/5 min。唾液腺ECT示：雙側(cè)腮腺及頜下腺攝取功能均減退。皰液細菌培養(yǎng)陰性，皮損組織病理檢查示：角層下可見一水皰，其內(nèi)大量中性粒細胞及少量棘刺松解細胞，真皮上部明顯水腫，可見大量淋巴細胞、中性粒細胞為主的炎癥細胞浸潤(圖5)。直接免疫熒光檢查：IgA(-)，IgG(-)，IgM(-)，C3(-)。結(jié)合臨床、組織病理及免疫病理結(jié)果，診斷為角層下膿皰性皮病?；颊哂锌诟伞⒀鄹刹∈范嗄?，外院查抗SSA抗體、抗Ro52抗體陽性，結(jié)合入院后眼科相關(guān)檢查及唾液腺ECT，符合干燥綜合癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。

圖5 5a、5b：角層下可見一水皰，其內(nèi)大量中性粒細胞及少量棘刺松解細胞，真皮上部明顯水腫，可見大量淋巴細胞、中性粒細胞為主的炎癥細胞浸潤(HE，×40；×100)

治療：入院后予甲潑尼龍片16 mg/d，米諾環(huán)素50 mg日2次，10天后皮損基本消退，甲潑尼龍片逐漸減量中，隨訪至今，未復(fù)發(fā)。

討論角層下膿皰性皮病(subcorneal pustular dermatosis，SPD)是一種罕見的慢性良性復(fù)發(fā)性皮膚病，好發(fā)于中年女性，皮損表現(xiàn)為正常皮膚或紅斑基礎(chǔ)上松弛的無菌性膿皰，主要累及軀干及褶皺部位，掌跖及頭面部較少受累，但未成年患者頭面部累及相對多見[1]。該病一般不侵犯黏膜，多不合并全身癥狀。目前病因不明，可能與感染、腫瘤、自身免疫紊亂等因素相關(guān)，具體發(fā)病機制可能涉及TNF-α、Th2。近年來，SPD被發(fā)現(xiàn)與TNF-α相關(guān)的其他疾病合并出現(xiàn)，如炎癥性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病和膿皰型銀屑病。大多數(shù)SPD患者也被報道血清中IgA升高，與IgA單克隆丙種球蛋白病、多發(fā)性骨髓瘤有關(guān)，因此在診斷和病程演變過程中應(yīng)注意排除[2]。另外，國外病理學(xué)家多數(shù)認(rèn)為SPD屬于一種與病原體感染有關(guān)的嗜中性皮病。Bohelay等[3]就曾報道過SPD與肺炎支原體感染有關(guān)，他們認(rèn)為肺炎支原體感染可能是SPD的觸發(fā)因素，常常因為無明顯癥狀而被忽略，尤其是一些沒有合并慢性疾病、不需要系統(tǒng)治療的兒童或年輕SPD患者，需要高度考慮有無肺炎支原體感染可能。

SPD組織病理特征主要為角質(zhì)層下的膿皰，皰內(nèi)較多的中性粒細胞聚集，部分伴有嗜酸粒細胞，棘層松解細胞少見，真皮淺層血管周圍可有以中性粒細胞為主的炎性細胞浸潤。直接免疫熒光檢查抗體陰性。

SPD的鑒別診斷有膿皰型銀屑病、IgA天皰瘡、落葉型天皰瘡、皰疹樣皮炎、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP)、膿皰瘡等，通過皮損分布特征、病程特點、皰液細菌培養(yǎng)、直接免疫熒光及組織病理檢查可鑒別。本文患者1合并有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，還需要與類風(fēng)濕性嗜中性皮炎相鑒別，其皮損主要表現(xiàn)為蕁麻疹樣丘疹、結(jié)節(jié)，也可出現(xiàn)斑塊、紅斑基礎(chǔ)上的假性水皰，皮損直接免疫熒光檢查自身抗體也陰性，但通常隨RA病情改善而改善，組織病理最突出的特點是真皮內(nèi)密集的中性粒細胞浸潤，可延伸至皮下脂肪?；颊?合并干燥綜合癥，Tsuruta[4]曾報道同時合并這兩種疾病的患者出現(xiàn)過類似Sweet綜合癥樣的環(huán)狀紅斑，應(yīng)注意鑒別。

治療上，盡管越來越多對氨苯砜耐藥或不能耐受其不良反應(yīng)的報道，但它仍是SPD的一線治療方法，口服50～150 mg/d，病情穩(wěn)定后小劑量維持?jǐn)?shù)周至數(shù)年。兒童患者也首選氨苯砜，劑量與成人類似，但更需注意血液系統(tǒng)不良反應(yīng)[5]。若效果差或出現(xiàn)不良反應(yīng)，可次選糖皮質(zhì)激素、阿維A、羥氯喹、PUVA、窄譜UVB、磺胺類藥物、TNF-α抑制劑等藥物或與氨苯砜聯(lián)合治療。Falcone等[6]曾報道使用TNF-α抑制劑己酮可可堿(PTX)成功治療1例不能耐受氨苯砜不良反應(yīng)且阿維A、糖皮質(zhì)激素治療效果差的患者。國外還有學(xué)者使用環(huán)孢素控制急性病情，穩(wěn)定后使用氨苯砜維持治療成功的報道[7]。

國外陸續(xù)有SPD合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合癥等結(jié)締組織病的個案報道，本文報道的2例角層下膿皰性皮病合并不同的結(jié)締組織病，進一步佐證了SPD與自身免疫因素存在關(guān)聯(lián)。其中TNF-α被認(rèn)為是SPD中性粒細胞過度活化的主要趨化因子之一，并且已經(jīng)在SPD患者的血清和皰液中檢測出高水平[9]。而本文患者1合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，TNF-α作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)已得到眾多研究的證實，TNF-α抑制劑也廣泛用于臨床上類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者；患者2合并的干燥綜合癥、自身免疫性肝炎，同樣通過不同環(huán)節(jié)最終致使TNF-α高水平。因此推測結(jié)締組織病中免疫異常產(chǎn)生的高水平TNF-α可能是SPD發(fā)生的原因之一，但其具體發(fā)病機制與結(jié)締組織病之間的聯(lián)系尚未完全闡明。當(dāng)然，也有學(xué)者認(rèn)為SPD本身就是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的皮膚表現(xiàn)之一[10]，二者之間的具體關(guān)系有待進一步研究。據(jù)報道[8]，SPD合并結(jié)締組織病有使原有結(jié)締組織病加重惡化的可能，除此之外，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，SPD出現(xiàn)在血清陽性(RF陽性)患者中的頻率較血清陰性患者略高，治療方面，兼顧兩者治療對彼此病情均有改善。鑒于氨苯砜的不良反應(yīng)，其次考慮到國內(nèi)外均有應(yīng)用阿維A及四環(huán)素成功治療角層下膿皰性皮病的報道[11,12]，本文患者1給予阿維A治療，1周左右皮損全部愈合，但不排除類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎控制病情用藥(甲潑尼龍片及羥氯喹)輔助起效，患者2給予甲潑尼龍片及米諾環(huán)素治療，10天后皮損也基本消退。兩例患者均未予氨苯砜治療，但療效均較好，提示臨床醫(yī)師遇到此類患者可適當(dāng)考慮選擇氨苯砜以外的其他次選用藥。