邢貞建 李祥 江慧賢 鐘洪蘭 李昕潔

廣州市胸科醫(yī)院1藥劑科，2內(nèi)科（廣州510095）；3廣東省食品藥品職業(yè)技術(shù)學(xué)校（廣州510663）

利奈唑胺作為常用的抗革蘭陽性桿菌藥，對結(jié)核分枝桿菌也具有良好抑制作用[1]，使用含利奈唑胺的抗結(jié)核治療方案可獲得更好的臨床效果[2]，2016年起世衛(wèi)組織將其列為耐藥結(jié)核治療的核心藥物[3-4]。雖然利奈唑胺在抗結(jié)核療效上有明顯優(yōu)勢，但由于較高的不良反應(yīng)發(fā)生率而在具體劑量上尚無統(tǒng)一標準。在治療成人MDR-TB和XDR-TB時建議的劑量在300～1 200 mg/d，劑量跨度大。雖然小劑量（300～600 mg/d）也會取得良好臨床效果[5]，但這些結(jié)果多來源于臨床經(jīng)驗，較少見統(tǒng)計學(xué)等客觀評價。蒙特卡洛方法通過大量模擬計算，對醫(yī)院常見致病菌的治療方案進行了研究[6-7]，幫助發(fā)現(xiàn)高效的抗菌治療方法。本文擬將該方法用于耐藥結(jié)核方案的優(yōu)化，為耐藥結(jié)核臨床治療方案的制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 PK/PD數(shù)據(jù)從已發(fā)表文獻中選擇耐藥菌株對利奈唑胺的最低抑菌濃度（MIC）。因既往文獻報道的耐藥菌株對利奈唑胺的MIC 存在一定地區(qū)差異，為體現(xiàn)總體情況，本文選擇來自全國耐藥基線調(diào)查下的利奈唑胺耐藥率數(shù)據(jù)[8]，MIC分布情況見表1。利奈唑胺藥動學(xué)數(shù)據(jù)選擇中國成人群體藥動學(xué)研究的結(jié)果，感染患者穩(wěn)態(tài)時表觀分布容積38.84 L，表觀清除率（CL）4.7 L/h[9]，游離藥物分數(shù)0.69。

1.2 給藥方案根據(jù)利奈唑胺用于結(jié)核的相關(guān)指南[10-11]建議對成人耐藥結(jié)核可使用降階梯療法或中低劑量療法。降階梯療法為利奈唑胺初始劑量為600 mg，q12h，4～6周后減量為600 mg，qd；如出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)還可減為300 mg/d。中低劑量療法為利奈唑胺600 mg/d，如出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)減為300 mg/d。因此本文確定3種給藥方案：1 200、600和300 mg/d。

表1 耐藥菌株對利奈唑胺的MIC分布Tab.1 MIC distributions for linezolid

1.3 PK/PD模型利奈唑胺作為時間依賴性抗菌藥，其對細菌的作用效果與藥物的暴露如谷濃度、24 h時間曲線下面積（AUC）及對應(yīng)細菌的MIC有關(guān)[12]。在利奈唑胺對MRSA的藥效學(xué)評價中多選擇AUC0-24h/MIC 作為預(yù)測指標[13]，在對結(jié)核菌的研究中同樣可用這一指標。為達到足夠的抑菌效果，選擇AUC0-24h/MIC＞90 作為利奈唑胺治療MDR-TB的目標靶值[14]。藥物以游離的形式發(fā)揮效果，本文選擇的藥動學(xué)數(shù)據(jù)為總血漿藥物濃度下的結(jié)果，故需加入游離藥物分散系數(shù)（f）。

計算公式為：AUC0-24h= Dose/CL，AUC0-24h/MIC=Dose/（CLΧ MIC），目標靶值為f*AUC0-24h/MIC＞90。其中，Dose為24 h 給藥劑量，CL為表觀清除率，MIC為最小抑菌濃度，f為游離藥物分散系數(shù)。

1.4 蒙特卡洛模擬使用Oracle Crystal Ball（11.1）軟件分別對不同給藥方案進行蒙特卡洛模擬。假設(shè)藥動學(xué)參數(shù)服從正態(tài)分布，MIC 服從自定義分布，均運行5 000次，置信區(qū)間為95%，以獲得各方案靶值的達標概率（probability of target attainment，PTA），并根據(jù)菌株MIC分布計算PK/PD 參數(shù)對靶值的累積反應(yīng)分數(shù)（cumulative fraction of respones，CFR）。以PTA 最高或CFR＞90%的給藥方案定義為可能的最佳選擇。

2 結(jié)果

2.1 不同給藥劑量模擬分別對不同給藥劑量進行模擬，以f*AUC0-24h/MIC＞90為目標，在計算出的達標概率分布結(jié)果左下側(cè)輸入90，中間框中自動出現(xiàn)相應(yīng)的PTA，見圖1。根據(jù)不同MIC得到的PTA繪制不同給藥方案在各MIC下的達標概率，1 200 mg/d時對MIC為1 mg/L的菌株P(guān)TA為100%，對MIC為2 mg/L的菌株P(guān)TA下降到41.69；而600和300 mg/d的劑量下PTA 維持100%的菌株MIC分別是0.5和0.25 mg/L，見圖2。

圖1 Oracle Crystal Ball 軟件計算出的達標概率分布圖Fig.1 The probability distribution calculate by Oracle Crystal Ball

2.2 不同給藥劑量下的CRF根據(jù)表1MDR-TB和XDR-TB MIC的分布情況和得到的對應(yīng)PTA，計算出不同給藥劑量下的CRF。從計算結(jié)果看到MDRTB 在300 mg/d的劑量下CRF ＜90%，而XDR-TB 在600 mg/d和300 mg/d的劑量下CRF ＜90%，見表2。

3 討論

圖2 不同方案對結(jié)核菌的PTA值Fig.2 PTA values of different dosage regimens for different TBs

表2 不同給藥方案及藥動學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)、CFRTab.2 Summary of dosage regimens，pharmacokinetic/pharmcodynamincs parameters and cumulative fraction

多項臨床研究均提示利奈唑胺對耐藥結(jié)核具有良好的效果，在痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收率和癥狀改善率等方面均優(yōu)于未加利奈唑胺組[2]。其在抗結(jié)核治療中的作用越來越得到肯定，國內(nèi)外指南均推薦提高其在抗結(jié)核方案中的地位。但在長時間抗結(jié)核治療下利奈唑胺引起的不良反應(yīng)干擾了其用藥劑量的統(tǒng)一。臨床醫(yī)生通常會根據(jù)患者不良反應(yīng)嚴重程度或患者的耐受情況在300～1 200 mg/d劑量范圍內(nèi)經(jīng)驗性的調(diào)整，以在保留利奈唑胺和患者可耐受之間尋求平衡?？梢姡R床在調(diào)整利奈唑胺劑量時更多的是考慮患者因素而較易忽略細菌因素。本文通過數(shù)學(xué)模型計算了不同給藥劑量下對不同敏感性細菌的作用達標概率，從結(jié)果可見利奈唑胺的3個給藥劑量對一定MIC的結(jié)核菌才能維持PTA為100%，對于較高MIC的結(jié)核菌，即使是1 200 mg/d 其PTA 也僅為41.69，這提示低劑量利奈唑胺可能對高MIC細菌作用差。但從CFR 角度可見，利奈唑胺在3個劑量下對MDR-TB和XDR-TB 均有較高的有效率（CFR＞90%），即使是300 mg/d劑量下對MDR-TB和XDR-TB的CFR分布是67.65%和73.85%。雖然300 mg/d的劑量治療有效的概率進一步下降，但對于臨床上大部分MDR-TB和XDR-TB的MIC50在0.25 mg/L[8，15]的情況，300 mg/d的給藥量PTA 即可達100%，可能是300 mg/d劑量下的大部分臨床研究也能觀察到良好效果的原因之一。這也支持了利奈唑胺在治療MDR-TB和XDR-TB的廣泛應(yīng)用。

藥動學(xué)參數(shù)和細菌的MIC是影響模擬結(jié)果的主要因素。而利奈唑胺在健康人和不同疾病患者群體中存在較大差異[16]，為了減少患者個體和疾病狀態(tài)的影響，本文選擇了感染患者的穩(wěn)態(tài)群體藥動學(xué)參數(shù)[9]，筆者認為這類參數(shù)基本可以反映結(jié)核患者群體的藥動學(xué)特點。耐藥結(jié)核菌對利奈唑胺的MIC及分布在國內(nèi)外不同研究中有不同的情況[17-18]，這些研究結(jié)果的差異與所選菌株來源有很大關(guān)系，而耐藥結(jié)核的治療強調(diào)以本地區(qū)耐藥結(jié)果為依據(jù)，因此，本文選擇了全國耐藥基線調(diào)查下的利奈唑胺耐藥率數(shù)據(jù)[8]，以更符合我國利奈唑胺耐藥菌株分布情況。

需要注意的是，本文進行的是利奈唑胺單藥對MDR-TB和XDR-TB的作用效果模擬，本文的結(jié)果不推薦對MDR-TB和XDR-TB 單獨使用300 mg/d和對XDR-TB 單獨使用600 mg/d。實際工作中抗結(jié)核方案不會只用一種藥物，需要在不同作用機制的4～5種抗結(jié)核藥多重作用下才可能有效控制結(jié)核桿菌。因此，不難理解臨床上即使使用300 mg/d的劑量也會有良好臨床效果[19-20]。但本文的研究意義在于一方面提示利奈唑胺1 200 mg/d 單獨使用對MDR-TB和XDR-TB 有良好效果的概率＞90%，同時應(yīng)避免單獨低劑量（300 mg/d）使用；另一方面建議有條件的情況下增加利奈唑胺藥敏，并對MIC值較高的菌株選擇含高劑量利奈唑胺的方案；或?qū)χ委熜Ч患训幕颊?，在保證安全性的前提下，嘗試不改變原方案而將利奈唑胺劑量提高的方法，以減少方案摸索時間，保證患者治療的持續(xù)性。

（收稿：2020-05-19 編輯：吳淑金）