李榮華 何佩儀 杜萍 柳建華 羅卓鵬 周薇

1廣州醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院（廣州510000）；2廣州市第一人民醫(yī)院（廣州510000）

無(wú)論靜脈化療還是全腸外營(yíng)養(yǎng)，經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管（peripherally inserted central catheter，PICC）均能為腫瘤患者提供一條相對(duì)安全、有效的靜脈通路。但在臨床實(shí)踐中，PICC 也會(huì)引起一些并發(fā)癥，主要包括導(dǎo)管滲漏、導(dǎo)管堵塞、導(dǎo)管相關(guān)性感染、導(dǎo)管異位、導(dǎo)管相關(guān)性血栓（catheter related thrombosis，CRT）形成等[1-4]。其中，PICC相關(guān)性靜脈血栓形成被認(rèn)為是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，不僅增加了非計(jì)劃拔管率，甚至可致肺栓塞的發(fā)生[3]，威脅患者生命。惡性腫瘤患者多有凝血機(jī)制異常，化療藥物的使用可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性反應(yīng)及損傷。與非腫瘤患者相比，惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)至少增加4～6倍[4]。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)腫瘤患者PICC相關(guān)性血栓的研究，大多為回顧性分析[5-6]；血栓發(fā)生發(fā)展特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸鮮見(jiàn)報(bào)道；對(duì)于發(fā)生血栓的危險(xiǎn)因素尚無(wú)定論，仍需進(jìn)一步研究探討。本研究采用前瞻性研究設(shè)計(jì)，通過(guò)定期血管彩超檢查密切追蹤腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓發(fā)生時(shí)間、發(fā)生特點(diǎn)、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸過(guò)程，并分析與其發(fā)生密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素，從而為制定針對(duì)性預(yù)防干預(yù)措施以減少PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓發(fā)生率提供實(shí)證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象方便抽樣法選取2019年1月至6月入住廣州市第一人民醫(yī)院腫瘤科已被確診為惡性腫瘤且需要化療而置入PICC導(dǎo)管的患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）意識(shí)清楚、能配合；（3）對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有持續(xù)性心房纖顫病史者；（2）有冠心病史且行PCI術(shù)、支架植入術(shù)者；（3）有腦梗死與腦出血病史者；（4）仍在服用阿斯匹林、氯吡格雷、華法林等抗凝藥者；（5）通過(guò)彩超檢查，已發(fā)生血栓的患者。

1.2 方法

1.2.1 置管方法所有研究對(duì)象均由2名持有PICC置管資格證的主管護(hù)師運(yùn)用超聲引導(dǎo)下置管。置管肢體的選擇取決于患者意愿及超聲下血管條件。置管靜脈選擇上臂的貴要靜脈或肱靜脈。高頻探頭在肘上12 cm 處采頻譜，測(cè)量置入靜脈的管腔直徑（mm）、血流速度（cm/s），同時(shí)在此處定位進(jìn)行超聲引導(dǎo)下PICC的穿刺置管。置管后胸片確認(rèn)導(dǎo)管末端位置。

1.2.2 材料與儀器均選用美巴德公司生產(chǎn)的4F單腔PICC導(dǎo)管、MST 微插管鞘套件與Site-Rite V型超聲引導(dǎo)系統(tǒng)。確診血栓的彩超機(jī)采用美國(guó)飛利浦公司生產(chǎn)的IE33型彩色多普勒超聲診斷儀與頻率為5～10 MHz的高頻探頭。

1.2.3 靜脈血栓診斷標(biāo)準(zhǔn)采用多普勒血管超聲檢查，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）附壁血栓：患者彩超可見(jiàn)局部靜脈壁呈現(xiàn)隆起的實(shí)質(zhì)低回聲團(tuán)塊，且緊貼靜脈壁。彩超顯示血栓形成局部血流信號(hào)充盈缺損或血流束變細(xì)、稀少，呈小束狀及點(diǎn)狀，血流速度緩慢，探頭加壓可見(jiàn)不完全性壓癟[5-6]。（2）完全性血栓：超聲橫切顯示靜脈管徑明顯增寬，且無(wú)壓癟感，血管表現(xiàn)為類(lèi)圓形；超聲縱切顯示管腔內(nèi)由實(shí)質(zhì)性低、中等回聲團(tuán)塊填充，內(nèi)部回聲不均勻，或存在密集、細(xì)小的點(diǎn)狀回聲，超聲見(jiàn)管壁較毛糙。彩超顯示未見(jiàn)血流信號(hào)，遠(yuǎn)端血流阻塞后未見(jiàn)自發(fā)性血流頻譜，深呼吸后無(wú)血流變化[5-6]。（3）附管血栓：導(dǎo)管管腔外壁可見(jiàn)小丘狀低回聲團(tuán)塊（即血栓），以孤立型為主，彩超顯示靜脈血流通暢，血管橫斷面面積狹窄率小于10%[7-8]。

1.2.4 資料收集過(guò)程及觀察指標(biāo)

1.2.4.1 置管前收集研究對(duì)象的一般資料、病情資料、檢測(cè)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白（HGB）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體、空腹血糖。

1.2.4.2 置管后自置管日起，前四周每周進(jìn)行1次血管彩超檢查，4周后每?jī)芍苓M(jìn)行1次血管彩超檢查直至拔管。掃描貴要靜脈、肱靜脈、腋靜脈與鎖骨下靜脈，判斷有無(wú)血栓形成（如有，則檢測(cè)血栓的位置、形態(tài)與大?。?、測(cè)量臂圍、觀察患側(cè)肢體有無(wú)腫脹、麻木、疼痛與及活動(dòng)受限等情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用IBM SPSS 25.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計(jì)分析。雙側(cè)性檢驗(yàn)以P＜0.05 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料若服從正態(tài)分布則用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不同組間均數(shù)的比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若不服從正態(tài)分布采用M（P25，P75）表示，不同組間比較采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)（Mann-WhitneyU檢驗(yàn)）；計(jì)數(shù)資料采用率或百分比表示，不同組間率或百分比的比較用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析（或確切概率法）。PICC相關(guān)性血栓危險(xiǎn)因素的分析采用二分類(lèi)Logistic回歸分析。對(duì)于進(jìn)入回歸方程的自變量，以受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)其診斷價(jià)值，以靈敏度為縱坐標(biāo)、（1-特異度）為橫坐標(biāo)繪制ROC曲線，并計(jì)算曲線下面積，面積越大，其診斷價(jià)值越高；同時(shí)，通過(guò)約登指數(shù)判斷其最佳臨界點(diǎn)分值。

2 結(jié)果

2.1 一般情況根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入患者85例，年齡28～83歲，平均年齡（55.45±10.45）歲，男性42例，女性43例。其中，鼻咽癌19例，宮頸癌12例，淋巴瘤11例，直結(jié)腸癌例9例，乳腺癌8例，食道癌6例，胃癌4例，子宮內(nèi)膜癌4例，肺癌4例，卵巢癌3例，胰腺癌1例、喉癌1例，膀胱癌1例、腎癌1例、舌癌1例。

85例患者僅有1例穿刺兩次才成功置入PICC導(dǎo)管，其余均1次成功，置管后胸片檢查導(dǎo)管末端均在上腔靜脈或異位經(jīng)調(diào)整后位于上腔靜脈。記錄穿刺靜脈與位置、置管時(shí)間、置入管長(zhǎng)、導(dǎo)管型口、出產(chǎn)編碼。

2.2 PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的發(fā)生率、類(lèi)型及發(fā)生部位置管后1周，彩超檢查發(fā)現(xiàn)血栓形成者31例，發(fā)生率36.5%（31/85）；第2周發(fā)生4例；第3周發(fā)生1例；第4周發(fā)生4例；第6周發(fā)生2例；第18周發(fā)生2例。共計(jì)發(fā)生CRT44例，總發(fā)生率51.8%（44/85）；其中不完全性血栓占90.9%（40/44），完全性血栓占9.1%（4/40）。累及靜脈有鎖骨下靜脈、腋靜脈與貴要靜脈；其中貴要靜脈發(fā)生血栓22例，其中2例是完全性血栓。有14例是同時(shí)有兩條以上血管發(fā)生血栓。具體部位及類(lèi)型見(jiàn)表1。

表1 患者PICC相關(guān)性血栓的類(lèi)型與發(fā)生部位Tab.1 Type and location of venous thrombosis例（%）

2.3 PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的癥狀及轉(zhuǎn)歸44例發(fā)生PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的患者中，僅有3例患者出現(xiàn)臨床癥狀（表1），無(wú)癥狀者41例，占93.1%（41/44）。9例的貴要靜脈附管血栓者在沒(méi)有用抗凝藥情況下，在次周的彩超檢查發(fā)現(xiàn)血栓消失。

2.4 PICC相關(guān)性血栓的危險(xiǎn)因素根據(jù)患者在隨訪期間是否發(fā)生血栓，分為血栓組與無(wú)血栓組。兩組患者的一般人口學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查資料比較，在年齡、D 二聚體、置管靜脈的血流速度方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其它因素（包括一般資料、WBC、RBC、PLT、FIB 等）的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

以PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓為因變量，將年齡、D二聚體、置管靜脈的血流速度作為自變量，進(jìn)行二分類(lèi)Logistic回歸分析（Forward LR 法）。結(jié)果顯示，年齡、置管靜脈血流速度、D 二聚體進(jìn)入回歸方程（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者一般人口學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查資料的組間比較Tab.2 Comparison of demographic and laboratory data between groups

表3 PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of risk factors of CRT

2.5 ROC曲線分析及最佳臨界值

2.5.1 置管靜脈血流速度用ROC分析評(píng)價(jià)置管靜脈血流速度對(duì)PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的診斷價(jià)值。通過(guò)計(jì)算ROC曲線下面積對(duì)其診斷價(jià)值進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，ROC曲線下面積為0.681，置管靜脈血流速度用于判斷PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓有顯著意義（P=0.004），置管靜脈血流速度越小是PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓患者的可能性越大。根據(jù)約登指數(shù)最大選取最佳臨界值。結(jié)果見(jiàn)圖1A、表4。

2.5.2 D-二聚體用ROC分析評(píng)價(jià)D 二聚體對(duì)PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的診斷價(jià)值。通過(guò)計(jì)算ROC曲線下面積對(duì)其診斷價(jià)值進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，ROC曲線下面積為0.730，D 二聚體用于判斷PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓有顯著意義（P＜0.001），D 二聚體值越大是PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓患者的可能性越大。根據(jù)約登指數(shù)最大選取最佳臨界值。結(jié)果見(jiàn)圖1B、表4。

圖1 ROC曲線Fig.1 ROCcurve

表4 PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓危險(xiǎn)因素的最佳臨界分值及相關(guān)參數(shù)Tab.4 Optimal critical score and related parameters of risk factors of CRT

3 討論

3.1 腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的特點(diǎn)

3.1.1 腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的發(fā)生率高本研究結(jié)果顯示，腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的發(fā)生率為51.8%。與既往LIU[9]，JENNIFER等[10]的前瞻性研究結(jié)果相近，但高于張麗[5]、范華穎等[6]的回顧性研究結(jié)果。不同研究之間結(jié)果的差異可能與研究對(duì)象、研究設(shè)計(jì)等的差異性有關(guān)。血液高凝狀態(tài)、血流淤滯及血管內(nèi)壁損傷是傳統(tǒng)的靜脈血栓形成3 大要素[11]。本研究腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓發(fā)生率高，究其原因有二：一是血栓發(fā)生率高與腫瘤患者本身的血液高凝狀態(tài)有關(guān)。腫瘤細(xì)胞可直接活化凝血系統(tǒng)、促進(jìn)血栓形成，或通過(guò)與機(jī)體細(xì)胞相互作用而產(chǎn)生或表達(dá)促凝血因子；同時(shí)也可直接侵犯血管或通過(guò)分泌血管穿透性因子而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。二是當(dāng)PICC置入血管之后，占據(jù)相應(yīng)的血管空間，影響血流速度；同時(shí)，穿刺損傷使血管內(nèi)膜下的基底膜及結(jié)締組織中的膠原纖維裸露，使血小板發(fā)生粘附及聚集形成血栓[12]。

3.1.2 PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓以無(wú)癥狀者居多本研究結(jié)果顯示，發(fā)生PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的44例患者中，僅3.52%（3/44）的患者出現(xiàn)臨床癥狀，表現(xiàn)為肢體腫脹、手指麻木、臂圍增大，無(wú)疼痛、無(wú)明顯活動(dòng)受限。這與既往研究結(jié)果相似[5，12-14]。有癥狀的PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓患者較少，易被忽視，這或許也是不同研究報(bào)道的血栓發(fā)生率差異較大的原因之一，如回顧性研究報(bào)道的PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的發(fā)生率總體低于前瞻性研究結(jié)果[5-6，9-10]。因此置管后早期開(kāi)始定期彩超的排查，對(duì)減少PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓導(dǎo)致的血栓栓塞與非計(jì)劃性撥管有較大的臨床價(jià)值。

3.1.3 腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓發(fā)生時(shí)間早傳統(tǒng)觀念認(rèn)為導(dǎo)管留置時(shí)間越長(zhǎng)發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)性血栓的風(fēng)險(xiǎn)越高。然而，本研究結(jié)果顯示，置管后一周內(nèi)血栓發(fā)生率為36.5%，與王婷等[15]的研究結(jié)果相近。在本研究中，對(duì)于有癥狀者、完全性血栓、發(fā)生在鎖骨下、腋靜脈、貴要靜脈附壁血栓的患者，首次嘗試及早使用低分子抗肝素皮下注射，用藥后3～14 d，彩超檢查均可見(jiàn)血栓不同程度地縮小，最后完全消失。這提示通過(guò)定期彩超檢查，對(duì)導(dǎo)管相關(guān)性血栓早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)或能減少PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓帶來(lái)的危害。

3.1.4 發(fā)生在上肢淺靜脈的小血栓有自溶傾向本研究中，在置管后1 周的彩超檢查中發(fā)現(xiàn)有9例患者出現(xiàn)貴要靜脈附管血栓，當(dāng)時(shí)患者無(wú)任何不適，血流通暢、血流速度無(wú)減慢，遂無(wú)做任何干預(yù)，但在第2 周的彩超檢查中發(fā)現(xiàn)9例患者的貴要靜脈附管血栓全部消失，提示血栓可能存在一定的自溶傾向。關(guān)于血栓自溶，可能與血液中凝血系統(tǒng)與抗凝系統(tǒng)同時(shí)存在有關(guān)。正常情況下，這兩個(gè)系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)，保證血流通暢，不至于失血過(guò)多，也不會(huì)有血管堵塞的情況發(fā)生，一部分小血栓也可能因此自溶。這一研究結(jié)果未見(jiàn)國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道，未來(lái)可增加樣本量進(jìn)一步深入探討。

3.2 腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的危險(xiǎn)因素

3.2.1 年齡本研究結(jié)果顯示，年齡（OR=1.052，P＜0.05）是惡性腫瘤患者發(fā)生PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與SHI[16]、姚紅芳等[17]的研究結(jié)果相似。究其原因可能是，隨著年齡的增長(zhǎng)，血管老化，血管內(nèi)皮細(xì)胞可衍生出越來(lái)越多的促凝血?jiǎng)┤缪苄匝巡∫蜃?、纖維蛋白酶溶酶原激活劑抑制物，易致患者處于高凝狀態(tài)[16]。

3.2.2 置管靜脈血流速度本研究結(jié)果顯示，置管靜脈血流速度（OR=0.880，P＜0.05）是惡性腫瘤患者發(fā)生PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示在PICC導(dǎo)管留置期間指導(dǎo)患者多做一些增加置管側(cè)肢體血流速度的運(yùn)動(dòng)，可減少導(dǎo)管相關(guān)性血栓發(fā)生的危險(xiǎn)[18]。如，勞月文等[19]的一項(xiàng)有關(guān)握拳運(yùn)動(dòng)對(duì)預(yù)防PICC導(dǎo)管相關(guān)性靜脈血栓形成效果的Meta分析結(jié)果顯示，握拳運(yùn)動(dòng)可通過(guò)改善腋靜脈最大血液流速，降低PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的發(fā)生。

3.2.3 D-二聚體本研究結(jié)果顯示，D-二聚體（OR=1.001，P＜0.05））是惡性腫瘤患者發(fā)生PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。D-二聚體是最簡(jiǎn)單的纖維蛋白降解產(chǎn)物，D-二聚體濃度升高或陽(yáng)性常提示患者體內(nèi)存在繼發(fā)性的纖維蛋白溶解亢進(jìn)。D-二聚體水平的增高對(duì)于靜脈血栓具有早期快速診斷價(jià)值[20]。對(duì)于D-二聚體升高的患者，在PICC置管前要對(duì)患者進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估，權(quán)衡利弊[21]。由于腫瘤患者群體，D二聚體收到腫瘤本身、感染以及手術(shù)、放化療等因素的影響，部分未發(fā)生血栓的患者其D-二聚體也高于正常值。因此，有學(xué)者認(rèn)為，在PICC置管前及留置過(guò)程中，連續(xù)、動(dòng)態(tài)地監(jiān)測(cè)D-二聚體的變化更有預(yù)測(cè)價(jià)值[22]。

3.3 置管靜脈血流速度、D-二聚體對(duì)腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成的診斷價(jià)值本研究結(jié)果顯示，置管靜脈血流速度取截點(diǎn)值11.99 cm/s時(shí)，診斷PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的靈敏度是0.500，特異度是0.805，ROC曲線下面積最大（0.681），此時(shí)為診斷的最佳臨界值。提示在腫瘤患者中選擇上臂置管靜脈時(shí)，先使用高頻超聲探頭探查距離肘關(guān)節(jié)上同等高度的貴要靜脈與肱靜脈的血流速度，血流速度＞11.99 cm/s 者為首選穿刺置管靜脈。

本研究中，當(dāng)D-二聚體取截點(diǎn)值為313.5 μg/L時(shí)，診斷PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的靈敏度是0.795，特異度是0.683，ROC曲線下面積最大（0.730），此時(shí)為診斷的最佳臨界值。值得注意的是，313.5 μg/L處于臨床正常參考值范圍。因此，在臨床中，對(duì)于D-二聚體高于313.5 μg/L 但仍處于正常參考值范圍內(nèi)的腫瘤患者，應(yīng)警惕其有發(fā)生PICC導(dǎo)管性血栓的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的發(fā)生率高，以無(wú)癥狀者居多；血栓發(fā)生時(shí)間早；上肢淺靜脈附管血栓有一定的自溶傾向；年齡、置管靜脈血流速度、D-二聚體是腫瘤患者發(fā)生PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究結(jié)果有利于對(duì)腫瘤患者進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，篩查PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的高?；颊?，為臨床治療提供依據(jù)，對(duì)臨床決策有一定的指導(dǎo)意義。

然而，本研究也存在一定的局限性，包括其樣本量及單中心方便抽樣的研究設(shè)計(jì)，在結(jié)論的推廣上存在一定的局限。后續(xù)研究可在本研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，從其他臨床常用檢查指標(biāo)中篩選合適的參數(shù)并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型以期進(jìn)一步提高其對(duì)PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的預(yù)測(cè)效力；同時(shí)，針對(duì)PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的高危人群采取針對(duì)性的預(yù)防干預(yù)措施，并探討其有效性。