鄭云威 黃國定 盧宏全

原發(fā)性肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡最常見的原因，在每年，有180萬人被診斷為肺癌，有160萬人死于肺癌，半數(shù)以上的肺癌患者在確診后一年內(nèi)死亡，5年生存率低于18%，肺癌主要有兩種亞型，小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell carcinoma, NSCLC)，NSCLC占肺癌的85%[1-2]。大部分NSCLC患者確診均為晚期，許多確診后因手術(shù)禁忌癥等原因無法進(jìn)行手術(shù)，只能進(jìn)行化療，但NSCLC的整體治愈率和存活率仍然很低，尤其是在轉(zhuǎn)移性疾病中，因此，繼續(xù)研究新的藥物和聯(lián)合療法，以擴(kuò)大更廣泛的患者群體的臨床利益，并改善NSCLC的預(yù)后，迫在眉睫[3-4]。順鉑是NSCLC一線化療的重要藥物，臨床常聯(lián)合近年來新型藥物培美曲塞治療NSCLC，以提高化療中患者的免疫功能及降低不良反應(yīng)，同時(shí)克服肺癌細(xì)胞對順鉑的耐藥性，但整體療效依舊不讓人滿意[5-7]。NSCLC表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因是NSCLC中最重要的致癌基因之一，多達(dá)47.9%的亞洲NSCLC患者存在EGFR突變，順鉑治療EGFR突變陽性的患者，作用似乎并不太明顯，這或許是其整體療效較差的主要原因[8-9]。研究指出阿法替尼是第二代NSCLC化療藥物，對EGFR突變陽性患者具有廣泛靶向作用，然而臨床對于阿法替尼治療NSCLC的研究并不多見[10]。本文通過比較阿法替尼和順鉑分別聯(lián)合培美曲塞治療晚期EFGR突變型NSCLC的臨床療效，以期為臨床提供參考。

資料與方法

一、一般資料

選取我院2016年3月至2017年9月收治的107例EFGR突變陽性晚期NSCLC患者的病例資料，年齡45～75歲，所有患者中，接受順鉑+培美曲治療的NSCLC患者51例，為對照組，接受塞阿法替尼+培美曲塞治療的NSCLC患者56例，為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均病理學(xué)確診，且TNM分期為ⅢB/Ⅳ期EFGR突變陽性患者；所有患者均對本研究化療耐受，預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過4個(gè)月；既往無化療或胸部放療史；功能狀態(tài)評分(functional status score, PS)為0～2分；血常規(guī)、心電圖常規(guī)等指標(biāo)顯示可接受化療；臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝、心、腎功能存在嚴(yán)重異常者；有精神類疾病或大腦判斷異常情況的患者；既往有化療或胸部放療史；同時(shí)接受其他抗腫瘤方案；PS評分大于2分。本項(xiàng)目通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會的同意，書信或電話告知所有患者及其家屬，并簽署知情同意書。研究組中男38例，女18例；年齡48～73歲，平均(65.2±11.8)歲；吸煙史34例；組織學(xué)分型：腺癌43例，鱗癌13例；TNM分期：ⅢB期21例，Ⅳ期35例；轉(zhuǎn)移部位：肺內(nèi)及胸腺13例，淋巴結(jié)8例，骨13例，腦15例，肝臟7例；EGFR突變外顯子19缺失34例；L858R突變22例。對照組中男34例，女17例；年齡48～73歲，平均(63.5±10.9)歲；吸煙史32例；組織學(xué)分型：腺癌40例，鱗癌11例；TNM分期：ⅢB期20例，Ⅳ期31例；轉(zhuǎn)移部位：肺內(nèi)及胸腺12例，淋巴結(jié)8例，骨12例，腦13例，肝臟6例；EGFR突變外顯子19缺失30例；L858R突變21例。比較兩組患者的性別、年齡、吸煙史、組織學(xué)分型TNM分期、轉(zhuǎn)移部位、PS評分及EGFR突變情況，結(jié)果顯示各項(xiàng)數(shù)據(jù)比較均無明顯差異(P>0.05)。

二、研究方法

兩組用藥前均予以常規(guī)查血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)及心電圖檢查，予以常規(guī)的預(yù)防性保肝、保護(hù)胃黏膜、止吐等治療，用藥后每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功及電解質(zhì)等檢查以此觀察藥物的不良反應(yīng)，若出現(xiàn)≥Ⅲ度以上骨髓抑制則予以重組人粒細(xì)胞刺激因子(recombinant human granulocyte stimulating factor, G-CSF)皮下注射。所有患者首次化療前1～2周口服葉酸，直至化療結(jié)束后3周。對照組：患者接受培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療，靜脈滴注培美曲塞(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060672)500 mg/m2及順鉑(南京制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030675)75 mg/m2，第1天開始治療，21 d為1個(gè)周期。研究組接受阿法替尼聯(lián)合培美曲塞治療，阿法替尼(Boehringer Ingelheim PHar man GmbH&Co.KG，德國)40 mg，口服，1次/d，靜脈滴注培美曲塞500 mg/m2，第1天開始治療，21 d為1個(gè)周期。所有患者均接受4～6個(gè)周期的化療每個(gè)化療周期進(jìn)行一次療效評價(jià)。

三、觀察指標(biāo)

收集兩組患者一般資料，包括性別、年齡、PS評分等。觀察兩組患者療效情況，完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、穩(wěn)定(stable, SD)、進(jìn)展(progress, PD)，總有效(total effective, ORR)=CR+PR、總控制(total control, DCR)=CR+PR+SD[11]。統(tǒng)計(jì)兩組患者無進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival, PFS)以及生存時(shí)間(overall survival, OS)并進(jìn)行比較。觀察兩組患者治療前及治療4月后神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific endase, NSE)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1)的水平變化。記錄兩組患者治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)情況，包括血液學(xué)、肝腎功能、脫發(fā)、過敏反應(yīng)等患者；不良反應(yīng):按照WHO化療藥物毒性反應(yīng)的分級標(biāo)準(zhǔn)，分為Ⅰ～Ⅳ級，Ⅰ級是指輕微的毒副作用，患者可以正常工作；Ⅱ級是指中度的毒副作用，對患者的工作有影響，患者尚且可以忍受；Ⅲ級是指重度的毒副作用，患者無法正常工作，反應(yīng)比較劇烈;Ⅳ級是指毒副作用危及患者的生命。根據(jù)中國癌癥患者生存質(zhì)量量表(Chinese cancer patients quality of life scale, QLQ-CCC)對兩組患者治療4月后生存質(zhì)量及功能狀態(tài)進(jìn)行評價(jià)，患者生存質(zhì)量越好, 得分越高[12]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS19.0(Asia Analytics Formerly SPSS China)。計(jì)量資料以[n(%)]表示，兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±sd)表示，兩組間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間的比較采用方差分析，事后檢驗(yàn)采用LSD檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測量方差分析，事后檢驗(yàn)采用LSD檢驗(yàn)。對兩組患者PFS及OS進(jìn)行Kaplan-Meier生存曲線分析。本實(shí)驗(yàn)使用Graphpad Prism 8進(jìn)行圖片繪制，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、療效比較

研究組患者ORR及DCR比例均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

二、無進(jìn)展生存時(shí)間和生存時(shí)間

研究組的中位PFS為7.2月，對照組的中位PFS為6.0月，兩者比較顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。研究組的中位OS為11.75月，對照組的中位PFS為9.5月，兩者比較顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖2。

圖1 無進(jìn)展生存時(shí)間分析。隨著時(shí)間增長，研究組患者無進(jìn)展生存時(shí)間會明顯長于對照組

圖2 生存時(shí)間分析。隨著時(shí)間增長，研究組患者生存時(shí)間會明顯長于對照組

三、腫瘤標(biāo)志物變化

治療前兩組患者的各標(biāo)志物水平比較無明顯差異(P>0.05)；治療后兩組患者各標(biāo)志物水平均明顯低于治療前(P<0.05)，治療后研究組患者的各標(biāo)志物水平明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 NSCLC患者腫瘤標(biāo)志物變化(ng/ml)

四、不良反應(yīng)情況比較

Ⅰ～Ⅱ級不良反應(yīng)中，研究組惡心嘔吐、腎功能損害及脫發(fā)人數(shù)比例均明顯低于對照組(P<0.05)，研究組皮疹/痤瘡人數(shù)比例明顯高于對照組(P<0.05)；Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)中，兩組各項(xiàng)數(shù)據(jù)比較均無明顯差異(P>0.05)，見表3。

表3 NSCLC患者不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

五、生活質(zhì)量評分

治療前兩組患者各項(xiàng)質(zhì)量評分比較無明顯差異(P>0.05)，治療后兩組患者各項(xiàng)質(zhì)量評分明顯高于治療前(P<0.05)，治療后研究組各項(xiàng)質(zhì)量評分明顯高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 NSCLC患者生活質(zhì)量評分

討 論

研究指出，相較于培美曲塞聯(lián)合鉑類、吉他西濱聯(lián)合鉑類及患者自愿選擇的鉑類化療方案中， 阿法替尼可顯著延長EGFR突變型晚期NSCLC的PFS，但對OS并無太大影響，同時(shí)阿法替尼盡管會增加腹瀉、皮疹及便秘發(fā)生率，但嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，具有更高的安全性，其研究推薦阿法替尼作為EGFR突變型晚期NSCLC一線用藥[13-14]。本文研究組能明顯延長患者PFS，同時(shí)顯著提高患者生存質(zhì)量，皮疹與痤瘡發(fā)生率顯著高于對照組，總體安全性更高，類似研究也有相同研究結(jié)果[15-16]，結(jié)果不同之處在于，研究組OS明顯高于對照組，這與龔磊[17]研究結(jié)果一致同時(shí)兩組患者腹瀉發(fā)生率比較無明顯差異，其原因可能在于，本文研究組采用阿帕替尼與培美曲塞聯(lián)合用藥，能夠有效降低不良反應(yīng)，并且提高療效，從而延長OS值，此外也可能與研究的樣本較小也有關(guān)。

作為第二代EGFR-TKI藥物，阿法替尼能夠不可逆地與相應(yīng)受體結(jié)合，提供安全、持久、選擇性的酪氨酸激酶受體(ErbB)家族的阻斷，不易產(chǎn)生耐藥性，并且T790M有較強(qiáng)的抑制作用，具有第3代未能涵蓋的治療肺鱗癌的應(yīng)用優(yōu)勢[18-20]， 此外， 阿法替尼治療EGFR G719X、L861Q和S768I等罕見突變，療效以及PFS接近于常見突變[21-24]，是針對治療EGFR突變型NSCLC的新選擇，具有較大的潛在價(jià)值，其為數(shù)不多的缺點(diǎn)可能就在于，相較于第一代EGFR-TK藥物，需要更高的成本[25-28]。阿法替尼在EGFR突變型晚期NSCLC患者中治療，相對常規(guī)化療，能顯著提高患者療效，改善患者預(yù)后。其與奧西替尼的療效比較，也需要在未來的研究去報(bào)道。

此外，本項(xiàng)目還存在著一些不足，樣本只有107例，并沒有較大的數(shù)據(jù)樣本，因此不可避免的會產(chǎn)生一些誤差，并且，由于其他EFGR突變陽性的樣本較少，并沒有納入，希望在未來的大樣本實(shí)驗(yàn)中去改進(jìn)不足。

綜上所述，阿法替尼聯(lián)合培美曲塞一線治療EGFR突變型晚期NSCLC患者的療效更為顯著，明顯提高無進(jìn)展生存時(shí)間及生存時(shí)間，明顯提高生活質(zhì)量，同時(shí)具有較高安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。