韓鵬偉，王虎明，趙天永

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer, PLC)是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。近年來，大多數(shù)國家PLC患者死亡率明顯增加，而5 a生存率不到5%。每年肝癌發(fā)病為85萬例左右，約90%肝癌為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1，2]。HCC的發(fā)病是多因素、多步驟的復(fù)雜過程，受環(huán)境和個體雙重因素的影響。測定血清AFP水平不僅應(yīng)用于肝癌的篩查，也用于臨床診斷和患者預(yù)后的隨訪[3]。在我國，約有30%～40%HCC患者血清AFP陰性[4]，導(dǎo)致有些患者的早期診斷很棘手，也不利于患者的預(yù)后隨訪。外科手術(shù)是治療HCC最為有效的方法[5]，但多數(shù)患者經(jīng)外科手術(shù)治療后仍無法獲得良好的預(yù)后，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率和患者病死率仍較高[6]。本研究分析了影響血清AFP陰性的PLC患者生存的相關(guān)因素，為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范標準》(2017年版)[7]，選擇2013年3月～2017年3月于本院住院治療的血清AFP陰性的PLC患者34例，男性26例，女性8例；年齡為43歲～82歲，平均年齡為52.45±8.65歲，其中小于60歲者11例，大于等于60歲者23例。所有患者的診斷均經(jīng)過影像學(xué)及術(shù)后組織病理學(xué)檢查證實。所有患者均被告知研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有34例患者均接受肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療。根據(jù)腫瘤大小、數(shù)目和全身情況，給予5-氟尿嘧啶500～600 mg/m2、吡柔比星40～50 mg/m2、奧沙利鉑50～150 mg/m2等，應(yīng)用超液化碘油10 ml，與化療藥混合成乳劑，必要時加用明膠海綿或微球栓塞。然后，根據(jù)肝臟腫瘤對治療的反應(yīng)和患者肝功能情況，決定下一次TACE治療，間隔時間為1～2個月。其中19例患者接受了三維適形放療 (three-dimensional conformal radiotherapy, 3-DCRT)，放射野主要為肝臟病灶。

2 結(jié)果

2.1 生存率情況 本組34例患者1 a、2 a和3 a生存率分別為91.2%、85.3%和73.5%(圖1)。

圖1 本組34例患者總體生存時間

2.2 影響生存的單因素分析 結(jié)果顯示腫瘤大小、門脈癌栓形成、Child-Pugh分級、組織學(xué)分級、肝外轉(zhuǎn)移、血清CEA水平、療效和放療是影響AFP陰性原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的因素(均P<0.05，表1)。

表1 影響AFP陰性PLC患者預(yù)后的單因素分析

2.3 COX多因素分析結(jié)果 將單因素分析有意義的變量納入COX回歸模型進行分析，結(jié)果顯示門脈癌栓形成、Child-Pugh分級、組織學(xué)分級、肝外轉(zhuǎn)移、血清CEA水平、療效和放療是AFP陰性原發(fā)性肝癌預(yù)后的獨立影響因素(均P<0.05，表2)。發(fā)生肺轉(zhuǎn)移患者死亡風(fēng)險較無肺轉(zhuǎn)移患者增加2.067倍(P=0.013，95%CI：1.451～3.012)；血清CEA升高較正?；颊咚劳鲲L(fēng)險增加1.633倍(P=0.040，95%CI：1.022～2.608)；組織學(xué)分化低的患者較中/高分化者的死亡風(fēng)險增高1.823倍(P=0.034，95%CI：1.116～2.431)；伴有脈管癌栓者較無脈管癌栓者死亡風(fēng)險增高了1.079倍(P=0.039，95%CI：1.004～1.160)；療效達到CR者較PD患者死亡風(fēng)險降低了0.567倍(P=0.020，95%CI：0.355～0.907)，PR和SD患者較PD患者死亡風(fēng)險未見明顯降低；放療較未行放療治療的患者死亡風(fēng)險降低0.621倍(P=0.017，95%.CI：0.419～0.919)。

表2 COX多因素分析結(jié)果

3 討論

本研究單因素分析顯示不同腫瘤大小(≤5 cm與>5 cm)患者間存在生存差異(P<0.05)，而多因素分析提示腫瘤大小不是其獨立的預(yù)后因素(P=0.326，P>0.05)。與其他大多數(shù)腫瘤類似，對于腫瘤患者，我們一直認為轉(zhuǎn)移灶數(shù)量越多，患者生存時間就會越短，且內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者較骨和軟組織轉(zhuǎn)移預(yù)后更差。本組遠處轉(zhuǎn)移灶數(shù)量<2處和≥2處患者的生存時間單因素分析有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.035，P<0.05)，但多因素分析卻未提示遠處轉(zhuǎn)移灶數(shù)量是AFP陰性原發(fā)性肝癌的獨立預(yù)后因素(P=0.098)，考慮可能為兩組臨床特點不均衡導(dǎo)致(遠處轉(zhuǎn)移灶數(shù)量<2處的患者有28例，而≥ 2處的患者僅6例)。

本組11例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。單因素分析顯示存在骨轉(zhuǎn)移與否患者間存在生存差異(P=0.027，P<0.05)，而多因素分析并未提示骨轉(zhuǎn)移是AFP陰性PLC患者的獨立預(yù)后因素(P=0.618)，分析原因可能是本組中所有骨轉(zhuǎn)移患者均在確診后疾病控制相對較好所致。肺是原發(fā)性肝癌最常見的轉(zhuǎn)移器官，約占肝外轉(zhuǎn)移的一半左右[8]。在本研究中有8列患者伴有肺轉(zhuǎn)移，對這8例伴有肺轉(zhuǎn)移的患者研究發(fā)現(xiàn)其生存期顯著短于無肺轉(zhuǎn)移患者(P=0.002，P<0.05)。

腫瘤組織中的腫瘤標志物含量遠遠高于正常組織，有研究報道CEA對診斷PLC、評估患者治療預(yù)后均具有重要的價值[9]。Yoshikawa et al[10]研究也顯示CEA對于評估PLC的預(yù)后有重要價值。本研究中單因素分析CEA升高組較CEA正常組預(yù)后差，是影響PLC預(yù)后的危險因素(P=0.010，P<0.05)。進一步采用Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)血清CEA水平是影響HCC患者生存預(yù)后的獨立因素(P=0.040，P<0.05)，也證實血清CEA升高的HCC患者預(yù)后較差，本研究結(jié)果與有關(guān)報道[11]相符。

TACE治療在HCC患者的生存質(zhì)量方面取得了令人鼓舞的結(jié)果，療效已被充分肯定[12]。作為一種微創(chuàng)治療HCC方案已經(jīng)成為臨床上主要的治療手段[13，14]。Takayasu et al[15]研究探討了TACE療效與患者生存的關(guān)系，在其研究中提示TACE治療顯著提高了患者的生存率。有研究也顯示肝癌術(shù)后聯(lián)合TACE治療顯著提高了患者的生存率【16】。本研究中34例患者均經(jīng)CT或核磁等影像學(xué)檢查手段評價療效，單因素分析提示TACE療效與總生存之間具有明顯的相關(guān)性(P=0.001，P<0.05)，是影響AFP陰性PLC患者預(yù)后的重要因素，并且在多因素分析中提示其是影響AFP陰性PLC患者生存的獨立預(yù)后因素(P=0.011，P<0.05)，與以上研究結(jié)果一致。最近，多項研究[16]提示以TACE為主的綜合治療可明顯提高患者的生存質(zhì)量，3-DCRT在PLC患者也取得了良好的臨床療效[17]。本研究行放射治療患者與未行放射治療的患者相比生存優(yōu)勢明顯(P=0.009，P<0.05)，多因素分析也顯示放療是影響AFP陰性PLC患者預(yù)后的獨立因素(P=0.017)。有報道顯示[18，19]，放療聯(lián)合TACE可成為晚期肝癌伴門靜脈癌栓患者一個較好的治療選擇，并較單純TACE治療明顯提高了中位生存期。有研究也同樣顯示TACE聯(lián)合放療提高了患者的生存質(zhì)量和生存期[20]。