楊 華，曾 暢，羅 芳，張貴瓊，胡小麗

近年來，三維適形放療被越來越廣泛地應(yīng)用于腹部惡性腫瘤的治療，具有腫瘤治療大劑量和重要臟器小劑量的效果，臨床效果良好。放射性肝損傷(radiation-induced liver injury，RILI)是指一定劑量的輻射對肝細(xì)胞造成的損傷所引起的一系列病理生理變化[1]。RILI是腹部腫瘤放療的常見并發(fā)癥。在大多數(shù)情況下，早期急性RILI是可以恢復(fù)的。然而，如果不進(jìn)行相應(yīng)的臨床對癥處理，它可能會(huì)繼續(xù)發(fā)展為亞急性RILI，進(jìn)而最終導(dǎo)致肝功能衰竭，總體病死率很高[2]。因此，早期發(fā)現(xiàn)和診斷RILI對肝臟的恢復(fù)性治療具有重要意義。一些研究已經(jīng)探索了早期診斷和治療RILI的有效方法，包括建立RILI動(dòng)物模型和某些影像學(xué)診斷方法。當(dāng)下，對RILI常用的檢查手段為CT和MRI檢查等，它們主要是能發(fā)現(xiàn)與RILI相關(guān)的形態(tài)學(xué)改變。肝損傷的影像學(xué)表現(xiàn)并不具有特異性。由于受到放射療程長短和劑量大小的影響，CT和MR檢查對肝損傷的早期診斷和鑒別診斷存有較大的局限性[3，4]。超聲造影(contrast-enhanced ultrasonography, CEUS)在對肝臟的肝實(shí)質(zhì)改變、血流信號和血管形態(tài)變化方面具有診斷價(jià)值。先前，有關(guān)RILI動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，CEUS能夠直接反映RILI早期微血管循環(huán)動(dòng)力學(xué)的變化[5]，而有關(guān)CEUS診斷RILI的臨床研究報(bào)道還很少。本研究旨在比較腹部惡性腫瘤患者在三維適形放療前后CEUS檢查肝臟各定量參數(shù)的變化，以探索應(yīng)用其診斷RILI的可能性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2016年6月～2020年1月我院接受放射治療的腹部惡性腫瘤患者42例，男性30例，女性12例；平均年齡為(60.2±8.8)歲。其中膽管細(xì)胞癌12例，壺腹癌17例，胰頭癌13例。經(jīng)組織病理學(xué)檢查診斷腫瘤。RILI診斷符合以下情況：放射治療照射野累及肝臟；肝臟密度改變與照射野相一致；既往無肝臟解剖結(jié)構(gòu)改變病史；彩色多普勒超聲檢查提示肝內(nèi)光點(diǎn)增粗，回聲逐漸增強(qiáng)，可見條狀或網(wǎng)格狀回聲，肝內(nèi)血管壁增厚，回聲增強(qiáng)，血管走行扭曲，少數(shù)肝內(nèi)血管顯示不清，血流信號提示充盈差，肝輪廓不規(guī)整，肝臟體積縮??；肝功能改變與超聲表現(xiàn)相一致[6-8]。納入標(biāo)準(zhǔn)：肝功能Child-Pugh A級；無三維適形放療禁忌證；預(yù)期生存時(shí)間≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)為：放療前影像學(xué)檢查提示肝臟彌漫性病變、肝外轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；肝功能Child-Pugh B級或C級；有腹部(肝臟)病灶放療史；合并嚴(yán)重的內(nèi)科疾病。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，納入患者簽署知情同意書。

1.2 放射治療方法 使用XHA600D Elekta Infinity直線加速器(醫(yī)科達(dá)醫(yī)療器械有限公司，北京)及其配套的時(shí)間-強(qiáng)度曲線(TIC)分析軟件。囑患者平靜呼吸，雙手置于頭頂部，在CT模擬機(jī)上定位，掃描層厚為3 mm，范圍為自膈頂至右腎下極。將圖像傳入XIO4.80計(jì)劃系統(tǒng)后，勾畫病灶大體腫瘤靶區(qū)，由大體腫瘤靶區(qū)外放得到計(jì)劃靶區(qū)。按照危及器官勾畫全肝，進(jìn)行評估優(yōu)化放射治療方案，照射4～5個(gè)照射野，常規(guī)分割劑量，照射劑量率為200 cGy/min。應(yīng)用劑量-體積直方圖評估肝臟照射劑量。

1.3 CEUS檢查 根據(jù)等劑量曲線，選擇2400～2600 cGy/25～30次照射劑量區(qū)域進(jìn)行超聲檢查。使用邁瑞R7型超聲診斷儀或GE公司生產(chǎn)的Logiq E9型超聲診斷儀(探頭頻率為2～5 MHz)和SonoVue超聲造影劑(Bracco公司，意大利)。先進(jìn)行二維和彩色多普勒超聲檢查肝臟，觀察肝實(shí)質(zhì)和肝內(nèi)血管，了解肝臟病變形態(tài)和血管條件。根據(jù)等劑量曲線選擇合適的肝實(shí)質(zhì)區(qū)域，避開大血管后行CEUS檢查。經(jīng)肘部淺靜脈以團(tuán)注方式注入造影劑1.5～2.4 ml。使用前，將SonoVue與生理鹽水充分混勻，制備成混懸液。采集超過180秒，并以醫(yī)學(xué)數(shù)字成像和通信格式存儲(chǔ)，用于離線分析。記錄以下CEUS定量參數(shù)：達(dá)峰時(shí)間(time to peak，TTP)、曲線上升斜率(gradient，GRAD)和曲線下面積(area under the curve，AUC)。

2 結(jié)果

2.1 典型RILI患者超聲造影表現(xiàn) 見圖1。

圖1 RILI患者超聲造影表現(xiàn) 62歲男性壺腹癌患者在三維適形放療治療2 w后，CEUS表現(xiàn) A：動(dòng)脈期表現(xiàn)為肝內(nèi)光點(diǎn)增粗，回聲逐漸增強(qiáng)；B：延遲期見條狀或網(wǎng)格狀回聲區(qū)，門靜脈內(nèi)呈明顯的“黑洞”，肝區(qū)呈“蜂窩狀”改變

2.2 CEUS定量參數(shù)變化 在放射治療2 w后，RILI患者TTP顯著長于放療前(P<0.05)，GRAD顯著低于放療前(P<0.05)，AUC顯著小于放療前(P<0.05)；繼續(xù)放射治療至3～4 w，TTP更加延長，GRAD更加縮小(P<0.05，表1)，而AUC變化缺乏規(guī)律性。

表1 42例RILI患者CEUS定量參數(shù)變化

2.3 肝功能變化 腹部惡性腫瘤患者三維適形放療3w、放療4w與放療前、放療2w ALT、AST、GGT及AKP均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05，表2)。

表2 42例RILI患者放療前后肝功能指標(biāo)變化

3 討論

近年來，三維適形放射治療已廣泛應(yīng)用于腹部惡性腫瘤的治療，但放療后引起的RILI已成為影響患者輻射劑量耐受性最重要的因素[9]。因此，早期發(fā)現(xiàn)和診斷RILI對肝臟的恢復(fù)性治療具有重要的臨床意義。目前，常見的檢查RILI的方法是CT和MRI，但早期RILI在CT和MRI上并無特異性的影像學(xué)表現(xiàn)。先前的研究業(yè)已證明CEUS能夠顯示出組織器官微循環(huán)狀況，成像效果與增強(qiáng)CT和MRI檢查相一致[10-13]。通過文獻(xiàn)檢索可知，以前的研究多集中在肝臟腫瘤、肝硬化和肝再灌注損傷等方面[14]。本研究選擇TTP、GRAD和AUC作為CEUS的定量分析參數(shù)。TTP是反映組織內(nèi)外血流速度的指標(biāo)，GRAD反映組織的平均灌注率，AUC則與該區(qū)域的血容量和血流速度有關(guān)。本研究結(jié)果表明，在放療后2 w和3 w，隨著肝損傷程度的加重，TTP逐漸升高，AUC逐漸降低。根據(jù)這些研究結(jié)果可以獲知CEUS可以較好地反映早期RILI患者肝臟血流灌注的變化，能夠及時(shí)、準(zhǔn)確地評估可能發(fā)生的RILI的存在，對臨床治療方案的選擇、疾病監(jiān)測和臨床預(yù)后具有重要的意義。

研究表明，典型的RILI患者肝組織病理學(xué)表現(xiàn)為肝靜脈閉塞性疾病，其主要特點(diǎn)是肝細(xì)胞彌漫性腫脹、變性，并伴有肝細(xì)胞壞死、出血，匯管區(qū)炎性細(xì)胞明顯增多，肝竇和中央靜脈閉塞、充血[15]。RILI早期病變主要為肝竇充血和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷后的炎性細(xì)胞滲出。在本研究中，CEUS能夠清楚地反映肝臟灌注的變化。我們認(rèn)為，在放射治療1個(gè)月內(nèi)的急性RILI，肝實(shí)質(zhì)脂肪變性，肝細(xì)胞逐漸腫脹，肝內(nèi)小靜脈和肝竇擴(kuò)張、充血或出血，導(dǎo)致肝內(nèi)管腔結(jié)構(gòu)受壓、變性，肝實(shí)質(zhì)血流灌注持續(xù)減少。隨著肝損傷的進(jìn)展，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤，肝細(xì)胞變性壞死，炎性壞死組織阻塞肝臟微循環(huán)通路，同時(shí)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起的肝竇充血和炎性細(xì)胞滲出可能導(dǎo)致肝竇狹窄、阻塞，導(dǎo)致流入肝竇的血流量減少，導(dǎo)致肝竇血流量減少[16]。在照射后半年，肝損傷進(jìn)一步加重，肝竇毛細(xì)血管化，此時(shí)肝體積縮小，肝細(xì)胞片狀變性，竇壁和小血管增厚，形成肝實(shí)質(zhì)纖維化改變。肝內(nèi)纖維化結(jié)構(gòu)的增加壓迫了肝臟的外周小葉下靜脈、中央靜脈和肝竇，小血管壁和竇壁網(wǎng)狀纖維明顯增加，導(dǎo)致動(dòng)靜脈壓升高，微血管血流量減少，肝臟的總血流量減少[17]。上述原因?qū)е赂螌?shí)質(zhì)硬化，TTP升高，并隨RILI的加重而逐漸升高。

在放療后2 w和3 w，隨著肝損傷程度的加重，AUC逐漸降低，在放療后4 w，AUC反而升高。RILI早期可出現(xiàn)類似于連續(xù)毛細(xì)血管的肝竇毛細(xì)血管化，表現(xiàn)為肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)皮細(xì)胞窗減少或消失，內(nèi)皮下形成連續(xù)基底膜，這種改變引起肝細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)和氧交換的紊亂，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞萎縮和肝竇塌陷，肝竇血流減少，AUC逐漸降低[18]。隨著肝損傷的加重，肝竇阻塞加重，導(dǎo)致血液回流緩慢，晚期肝臟血流灌注時(shí)間延長，AUC又增加。肝內(nèi)細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β-1、結(jié)締組織生長因子和血小板衍生生長因子，是促進(jìn)肝星狀細(xì)胞合成膠原纖維并加速其向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的驅(qū)動(dòng)因子[19]。成纖維細(xì)胞的增殖和它們與周圍纖維束的連接導(dǎo)致纖維隔膜的形成。纖維間隔內(nèi)的血管在肝動(dòng)脈、門靜脈和肝靜脈之間形成交通支，分流血液，使肝臟整體血流回升。但RILI病情逐漸進(jìn)展，早期細(xì)胞因子表達(dá)不明顯，2 w后其表達(dá)逐漸增強(qiáng)[20]。

在放療后2月復(fù)查，多數(shù)患者超聲顯示與照射野一致的肝內(nèi)光點(diǎn)增粗，回聲逐漸增強(qiáng)，可見條狀或網(wǎng)格狀回聲區(qū)，此時(shí)復(fù)查患者患者肝功能指標(biāo)如ALT、AST、GGT和AKP均顯著性上升。由這些結(jié)果可推測相對于其他肝功能指標(biāo)，RILI患者血清ALT和GGT變化更為顯著，臨床上需要謹(jǐn)慎對待，必要時(shí)予以及時(shí)的處理。