何穎雪 潘璐璐 王仁伴 張一帆 馮添洋 黃朝興

2020年初，湖北省武漢市暴發(fā)了新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2）感染的肺炎[1-2]，并發(fā)現(xiàn)存在人際傳播與家族聚集性傳播現(xiàn)象[3]。新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）診療方案[4]中提及部分患者可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的升高。SARS-CoV-2與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）的基因組序列同源性為82%，與中東呼吸道綜合征冠狀病毒（middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）的基因組序列同源性為50%，這3種冠狀病毒均可引起嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病。據(jù)報(bào)道，60%以上的SARS-CoV患者存在肝功能損害[5]，MERS-CoV感染患者也存在肝功能損害[6]。筆者就溫州市中心醫(yī)院收治的51例COVID-19患者伴肝功能受損的臨床特征作一分析，報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2020年1月17日至2月20日溫州市中心醫(yī)院收治入院的132例COVID-19患者的臨床資料，51例（38.6%）伴肝功能受損（ALT或AST升高超過正常值范圍）。COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合流行病學(xué)接觸史，臨床癥狀，胸部CT檢查，痰液或鼻、咽拭子RNA檢測SARS-CoV-2核酸陽性。同時(shí)根據(jù)診療方案[4]，分為輕型、普通型、重型、危重型4型。排除既往有肝硬化、肝功能不全病史，年齡＜18歲，尿毒癥患者。51例肝功能受損患者中22例入院時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能受損，29例住院治療期間出現(xiàn)肝功能受損。本研究經(jīng)溫州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者的一般情況、流行病學(xué)史、主要臨床表現(xiàn)、武漢市居留史、治療方案等，資料完整準(zhǔn)確，真實(shí)可靠。

1.2.2 血常規(guī)、肝功能檢測 采集患者清晨空腹靜脈血，使用含有乙二胺四乙酸抗凝劑真空釆血管采集血液標(biāo)本2～4 ml，30 min內(nèi)送檢。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 51例肝功能異?；颊咭话阗Y料 51例患者平均年齡50.2歲；其中男32例（62.7%），女19例（37.3%）；有武漢旅居史17例（33.3%）。發(fā)病時(shí)臨床癥狀：發(fā)熱40例（78.4%），咳嗽、咳痰4例（7.8%），腹瀉3例（5.9%），無癥狀2例（3.9%），腹痛1例（2.0%），氣促、乏力1例（2.0%）。入院前病程平均5.7 d。輕型1例（2.0%），普通型 38例（74.5%），重型 7例（13.7%），危重型 5例（9.8%）。

2.2 入院時(shí)肝功能受損患者與正?；颊吲R床特征比較 見表1。

表1 入院時(shí)肝功能受損患者與正?；颊吲R床特征比較

由表1可見，與入院時(shí)肝功能正?；颊呦啾龋朐簳r(shí)肝功能受損患者年齡較大，BMI較高，重型、危重型比例較高，高血壓病史比例較高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低，堿性磷酸酶、γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶、直接膽紅素、CRP、ESR、乳酸脫氫酶及肌酸激酶水平較高，接受激素、抗生素治療比例較高，接受中草藥治療比例較低（均P＜0.05）。

2.3 住院治療期間出現(xiàn)肝功能受損患者與正?；颊吲R床特征比較 見表2。

表2 住院治療期間出現(xiàn)肝功能受損患者與正?；颊吲R床特征比較

由表2可見，與住院治療期間肝功能正常患者相比，住院治療期間出現(xiàn)肝功能受損患者年齡較大，高血壓病史、糖尿病史比例較高，γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶、甘油三酯、ESR水平較高，接受激素、中草藥治療比例較高（均P＜0.05）。

2.4 臨床治療情況 51例肝功能異?；颊呷朐汉缶邮苈迤ツ琼f利托那韋片+鹽酸阿比多爾片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司）或鹽酸阿比多爾顆粒（江蘇漣水制藥有限公司）+聚乙二醇干擾素α-2b（北京凱因科技股份有限公司）注射液霧化吸入抗病毒治療。45例患者使用甘草酸二銨膠囊（正大天晴藥業(yè)股份有限公司）治療，38例患者使用多烯磷脂酰膽堿膠囊（北京安萬特制藥有限公司）治療。23例患者使異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業(yè)股份有限公司）治療。7例患者使用谷胱甘肽片（重慶藥友制藥有限公司）治療，2例患者接受復(fù)方甘草酸苷膠囊（山東濰坊中獅制藥有限公司）治療?；颊咿D(zhuǎn)氨酶水平在用藥治療2～7 d后均恢復(fù)正常。

3 討論

COVID-19是一種由SARS-CoV-2感染引起的急性傳染病，主要經(jīng)飛沫和接觸傳播，以發(fā)熱、乏力、干咳為主要臨床表現(xiàn)，發(fā)病早期外周血WBC正常或減低，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減低，部分患者可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、肌酶和肌紅蛋白增高，多數(shù)患者CRP和ESR升高[4]。在Huang等[5]對41例COVID-19患者的分析中發(fā)現(xiàn)，AST水平在15例（37%）患者中升高，在ICU接受治療的13例患者中，8例（62%）出現(xiàn)ALT升高，在28例不需要ICU監(jiān)護(hù)的對照組患者中，僅有7例患者（25%）出現(xiàn)AST升高。Guan等[7]的一項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究報(bào)道了1 099例COVID-19患者，其中重癥患者的轉(zhuǎn)氨酶水平也高于非重癥患者。

本研究中51例（38.6%）患者出現(xiàn)肝功能損害升高。有研究報(bào)道，16.1%～53%的COVID-19患者ALT和AST水平升高[5-10]。入院時(shí)肝功能受損患者血淋巴計(jì)數(shù)低，CRP較高，同時(shí)乳酸脫氫酶及肌酸激酶升高，而這些特征，在入院接受治療期間出現(xiàn)肝功能受損患者中均未出現(xiàn)，提示前者的肝損傷可能主要與SARSCoV-2對肝細(xì)胞的損傷有關(guān)，后者的肝損傷可能為廣譜抗病毒藥物洛匹那韋利托那韋片與鹽酸阿比多爾片導(dǎo)致的藥物性肝損傷[11-12]，同時(shí)也需考慮激素及中草藥導(dǎo)致的轉(zhuǎn)氨酶升高。

目前SARS-CoV-2對肝臟的損傷機(jī)制不明確，有以下幾點(diǎn)推測：第一，病毒感染直接引起肝臟細(xì)胞損傷，約2%～10%的COVID-19患者出現(xiàn)腹瀉癥狀，在其糞便和血液樣本中檢測到 SARS-CoV-2的核酸[13]，這一發(fā)現(xiàn)提示病毒可能通過消化道或血液循環(huán)侵襲肝臟。第二，Huang等[5]研究也指出，COVID-19患者 IL-4、IL-10水平上升，表明其 Th 2反應(yīng)也有一定升高，可能存在Th 1與Th 2反應(yīng)的失衡，由此引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴可能也是肝臟損傷機(jī)制之一。第三，缺氧，缺氧可以使肝細(xì)胞水腫、細(xì)胞膜破壞、細(xì)胞器線粒體崩潰、肝酶釋放，以致細(xì)胞變性壞死[14]。

肝功能受損患者在使用護(hù)肝藥物后，治療期間肝功能均可恢復(fù)正常，表明COVID-19患者的肝功能受損程度較輕，而且可能是一過性損傷。另外Chen等[15]的研究中指出SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞的路徑與SARS一致，是以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2作為進(jìn)入細(xì)胞的受體，甘草酸可以與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2結(jié)合，因此甘草酸制劑治療SARS-CoV-2感染導(dǎo)致的肝損傷具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，臨床需有待進(jìn)一步證實(shí)。在本研究中，對出現(xiàn)肝損傷的患者及時(shí)使用護(hù)肝藥物，可以及早避免肝功能進(jìn)一步惡化的嚴(yán)重后果。

當(dāng)然，本研究也存在局限性。首先本研究為回顧性研究，再者病例數(shù)量有限，難以用多變量校正方法評估宿主疾病嚴(yán)重程度危險(xiǎn)因素。這是一個(gè)中等規(guī)模的住院患者病例系列，更大的隊(duì)列收集及標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)將有助于進(jìn)一步定義臨床表現(xiàn)、自然病史和危險(xiǎn)因素。