楊春梅 吳宗貴 鄭 航

（1 鹽城市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 鹽城 224005；2 海軍醫(yī)科大學(xué)附屬長征醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200003；3 重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物政策與評價研究中心，重慶 400016）

冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛多發(fā)于中老年人，發(fā)病率、患病率逐年增長，已成為導(dǎo)致老年人死亡的最主要原因之一[1-3]。藥物、介入、直視手術(shù)是當(dāng)今治療冠心病心絞痛的三大主要手段。其中，化學(xué)藥物具有改善癥狀顯著、療效確切的優(yōu)勢，同時因其存在明顯不良反應(yīng)又限制了臨床長期、廣泛使用。中醫(yī)藥是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)的特色，其治療冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛具有獨特優(yōu)勢和地位。理氣活血滴丸是我國自主研發(fā)的中藥6類新藥，2012年獲CFDA批準上市，用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛Ⅰ、Ⅱ級心陽不足、心血瘀阻證的治療?；A(chǔ)和臨床研究證明[4-11]，其對冠心病心絞痛有非常好的療效，不僅可以治療或預(yù)防心絞痛發(fā)作的頻率、程度和持續(xù)的時間，同時也可以減少硝酸甘油的使用。為進一步提高理氣活血滴丸藥物經(jīng)濟學(xué)證據(jù)，本研究從社角度出發(fā)，基于美國醫(yī)療環(huán)境，通過對理氣活血滴丸與標準藥物雷諾嗪[12-15]治療穩(wěn)定型心絞痛進行成本-效果分析，探討二者長期臨床使用的藥物經(jīng)濟學(xué)優(yōu)劣勢，為理氣活血滴丸的定價提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本研究所采用的數(shù)據(jù)主要來源于兩項臨床試驗，一項是理氣活血滴丸IV期臨床試驗[11]，共收集完成SAQ問卷調(diào)查的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者有效樣本2299例，患者平均年齡為64歲，男性占61.7%；另一項是雷諾嗪臨床療效試驗（ERICA）[16]，收集慢性穩(wěn)定型心絞痛患者144例，患者平均年齡為62歲，男性占72%。

1.1.1 納入和排除標準。納入標準：①診斷為穩(wěn)定型勞累型冠心病心絞痛，每周發(fā)作2次以上的患者；②心電圖有缺血改變或運動試驗陽性患者；③18～70歲；④已簽署知情同意書者。排除標準：①不穩(wěn)定型心絞痛；②合并重度高血壓、重度心肺功能不全、嚴重心律失常、肝腎功能障礙及患有造血系統(tǒng)疾病者；③妊娠或準備妊娠、哺乳期婦女；④過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者；⑤正在參加其他臨床試驗的患者；⑥受試者實驗室檢查、體格檢查和心電圖檢查中發(fā)現(xiàn)任何有臨床意義的異常并可能干擾本試驗研究及觀察者。

1.1.2 治療方案：理氣活血滴丸，口服，每次10丸，每丸重25 mg，每日3次。允許伴隨疾病基礎(chǔ)用藥治療。雷諾嗪，給藥方案為第1周，每次500 mg，每日2次；1周之后劑量加倍，每次1000 mg，每日2次?；A(chǔ)治療藥物使用鈣拮抗劑（氨氯地平）。

1.2 研究模型-馬爾科夫模型：本研究使用的藥物經(jīng)濟學(xué)模型是基于MicrosoftExcel構(gòu)建的馬爾科夫模型，通過輸入具體參數(shù)，可利用該模型進行藥物經(jīng)濟學(xué)評價。模型輸出內(nèi)容包括長期模擬的成本數(shù)據(jù)、健康結(jié)果及藥物經(jīng)濟性評價指標。本研究設(shè)定了5種馬爾科夫狀態(tài)，即心絞痛從不發(fā)作、心絞痛每月發(fā)作、心絞痛每周發(fā)作、心絞痛每日發(fā)作和死亡。根據(jù)疾病發(fā)生發(fā)展的過程，構(gòu)建了馬爾科夫狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移關(guān)系，見圖1所示。圖1中狀態(tài)間的箭頭表示患者在某個周期中可在狀態(tài)間按箭頭方向發(fā)生轉(zhuǎn)移，而指向自身的箭頭表示患者將仍處于原狀態(tài)。處于死亡狀態(tài)的患者不能向其他狀態(tài)轉(zhuǎn)移，且處于某個既定狀態(tài)中的患者在1個周期中只能做1次狀態(tài)轉(zhuǎn)移。根據(jù)臨床試驗（理氣活血滴丸和雷諾嗪均以1個月為1個用藥療程），本研究將馬爾科夫模型的一個循環(huán)周期設(shè)定為1個月。馬爾科夫模型模擬時間設(shè)定為1年，主要原因在于實際臨床試驗時間較短，若模擬時間過長可能會降低研究結(jié)果的準確性和可信性。

圖1 馬爾科夫模型

1.3 成本的選擇與測量：藥物經(jīng)濟學(xué)評價中的成本包括直接成本（直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本）、間接成本和隱性成本。由于隱性成本已經(jīng)被包含在健康結(jié)果的測量中，因此不單獨測量。本研究從社會角度出發(fā)，成本包括冠心病心絞痛在治療過程中的直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本和間接成本。其中直接醫(yī)療成本包括掛號費、檢查費、藥品費用和其他治療費；直接非醫(yī)療成本包括交通費；間接成本包括患者工資損失和陪護家屬工資損失。本研究的雷諾嗪的非藥物直接成本和藥物成本由文獻得到[17]，見表1和表2。理氣活血滴丸的非藥物直接成本同雷諾嗪。

表1 穩(wěn)定型心絞痛非藥物直接成本（調(diào)整到2018年）

1.4 健康結(jié)果的選擇與測量：理氣活血滴丸IV期臨床試驗和雷諾嗪ERICA臨床試驗均在患者入組時和第4周分別收集了患者的SAQ量表評分結(jié)果。

1.4.1 效用值：依據(jù)SAQAF評分的不同將患者劃分為不同的心絞痛頻率狀態(tài)，從文獻中查得各個心絞痛頻率狀態(tài)的效用值[18]（表3）。

表2 雷諾嗪治療方案患者周期藥品成本

表3 各心絞痛頻率狀態(tài)的效用值

1.4.2 模型轉(zhuǎn)移概率的測量：轉(zhuǎn)移概率即是估計從一個健康狀態(tài)轉(zhuǎn)移到另一個健康狀態(tài)的患者比例。如獲得的轉(zhuǎn)移概率的時間單位與研究周期長度一致，則轉(zhuǎn)移概率就為一個健康狀態(tài)轉(zhuǎn)移到另一個健康狀態(tài)的患者比例。如獲得的轉(zhuǎn)移概率的時間單位與研究周期長度不一致，使用如下公式進行轉(zhuǎn)換：

式中，P0和t0為獲得的狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率和時間單位，r為狀態(tài)間轉(zhuǎn)移比例，t代表研究周期長度，P1即為研究周期長度的狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率。

本研究模型的轉(zhuǎn)移概率來源于理氣活血滴丸IV期臨床試驗和雷諾嗪ERIC臨床試驗以及相關(guān)文獻。理氣活血滴丸IV期臨床試驗時間為4周，可提供患者第1個月的轉(zhuǎn)移概率。由于穩(wěn)定型心絞痛是一種長期慢性病，藥物治療在第1個月發(fā)揮最大療效，在之后治療中僅起到維持的作用。因此，假設(shè)理氣活血滴丸IV期臨床試驗的患者在用藥持續(xù)治療1個月后的治療效果趨于穩(wěn)定，即從第2個月開始繼續(xù)用藥保持當(dāng)前效果不變，僅基于死亡概率發(fā)生死亡。各心絞痛頻率狀態(tài)死亡概率來自于文獻[19]。雷諾嗪ERICA臨床試驗時間為6周，僅可提供第1個月的狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率。同樣基于上述治療趨于穩(wěn)定的原因，假設(shè)雷諾嗪ERICA臨床試驗的患者從第2個月開始僅基于死亡概率發(fā)生死亡。各心絞痛頻率狀態(tài)死亡概率來自于文獻[19]。

2 結(jié)果

2.1 健康效果：以質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）為衡量指標時，各治療方案穩(wěn)定型心絞痛患者模擬1年的健康結(jié)果（表4）為：理氣活血滴丸組患者的平均QALYs值為0.797，高于雷諾嗪組的0.720。

表4 Markov模型模擬的健康結(jié)果

2.2 理氣活血滴丸美國定價參考范圍：依據(jù)美國臨床與經(jīng)濟評論研究所推薦的ICER閾值為50000～150000美元/QALY。ICER=成本增量/健康產(chǎn)出增量=（成本治療成本1－成本治療成本2）/（QALY治療成本1－QALY治療成本2）。根據(jù)Markov模擬的QALY結(jié)果計算，當(dāng)理氣活血滴丸在美國定價范圍為135.8美元/盒到245美元/盒的時候，與雷諾嗪相比，有成本效果優(yōu)勢，可作為理氣活血滴丸在美國上市的定價參考依據(jù)。見表5。

表5 理氣活血滴丸定價表（美元）

3 討 論

冠心病在我國和美國已成為一種常見的慢性疾病，患病人群多、疾病危害大，給患者的生活質(zhì)量和經(jīng)濟都造成一定的影響[20]。穩(wěn)定型心絞痛是冠心病常見的一種臨床表型，患者一經(jīng)確診，則需要長期服藥，這就增加了患者的經(jīng)濟負擔(dān)，因此，在患者接受治療的過程中，還應(yīng)站在經(jīng)濟學(xué)的角度考慮用藥方案。

本研究比較了理氣活血滴丸與化學(xué)標準治療藥物雷諾嗪長期的臨床療效。以QALYs為衡量指標時，理氣活血滴丸組患者的平均QALYs值為0.797，高于雷諾嗪組的0.720，結(jié)果表明理氣活血滴丸治療冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛療效顯著。從社會角度出發(fā)，基于美國醫(yī)療環(huán)境，通過對理氣活血滴丸和雷諾嗪治療穩(wěn)定型心絞痛進行成本-效果分析，當(dāng)理氣活血滴丸在美國定價范圍為135.8美元/盒到245美元/盒的時候，與雷諾嗪相比，有成本效果優(yōu)勢，可作為理氣活血滴丸在美國上市的定價參考依據(jù)。目前，理氣活血滴丸已在我國上市，其中標價格為85元/瓶（150丸），與研究得出的美國上市參考定價之間存在較大的價格差異。表明理氣活血滴丸藥物經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢明顯，同時也為理氣活血滴丸進入國際市場提供經(jīng)濟學(xué)方面的可行性依據(jù)。

與所有基于模型的成本效果分析一樣，本研究也有一定的局限性。第一，進行藥物經(jīng)濟學(xué)評價時，探討閾值的取值很重要，本文的閾值參照了美國臨床與經(jīng)濟評論研究所的ICER閾值，而不同閾值的結(jié)果差異很大。第二，評價兩種方案成本效果最理想的方式是在進行隨機對照研究的過程中同時收集治療成本數(shù)據(jù)，并完成成本效果分析。建議以后的臨床試驗?zāi)芗{入成本數(shù)據(jù)的收集，從而提供未來高質(zhì)量經(jīng)濟研究所需的所有數(shù)據(jù)，為醫(yī)療決策者提供更高級別的證據(jù)。