楊 琦，于鳳波，佟 雷，侯甲福，王晶華

(牡丹江醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，黑龍江 牡丹江 157011)

參附湯是由人參和附子組成的經(jīng)典名方，早源于《婦人良方》，具有益氣、回陽(yáng)及救脫的功效，用于元?dú)獯筇?，?yáng)氣暴脫，癥見手足厥冷、汗出、呼吸微弱、脈微等[1]?，F(xiàn)代藥理研究證明，人參有改善心肌缺血、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)心肌細(xì)胞的作用，附子具有明顯強(qiáng)心、抗心衰的作用[2]。目前參附給藥以注射劑、顆粒劑、湯劑等途徑較為常見，但注射劑存在安全問(wèn)題，顆粒劑起效慢，湯劑給藥不便，儲(chǔ)存易變質(zhì)[3]。而滴丸劑具有攜帶及給藥方便、用藥順應(yīng)性強(qiáng)、起效快、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)[4-5]，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)制備參附滴丸劑，將人參和附子研磨成細(xì)粉按特定比例加熱回流提取制成提取物，再選擇適宜基質(zhì)將提取物制備成滴丸劑。

1 儀器與試劑

PEG4000(上海泰坦科技股份有限公司，批號(hào)：P1453655)；PEG6000(上海泰坦科技股份有限公司，批號(hào)：P1465389)；人參(哈藥集團(tuán)世一堂中藥飲片有限責(zé)任公司)；附子(黑順片)(湖北金貴中藥飲片有限公司)。

TSDJ-A滴丸機(jī)(北京正大綠洲制藥有限公司)；BJ-2崩解時(shí)限測(cè)試儀(天津市國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司)；DK-98-1恒溫水浴鍋(天津市泰斯特儀器有限公司)；1217389電熱套(上海越眾儀器設(shè)備有限公司)；1014 3Y恒溫干燥箱(杭州藍(lán)天化驗(yàn)儀器廠)。

2 方法

2.1 參附提取物的制備取人參和附子飲片用粉碎機(jī)打碎研磨為粉末狀，按重量比5:4的比例稱取，混合均勻加水浸泡30 min，采用索式回流提取3次，每次10倍量水提取30 min，減壓抽濾、濃縮、干燥、獲得參附提取物，備用。

2.2 制備工藝的單因素考察

2.2.1 滴速的選擇 在制備滴丸過(guò)程中滴速能影響滴丸的圓整度，滴速過(guò)大，滴丸粘連，圓整度差；滴速過(guò)低，生產(chǎn)效率低，難以滿足工業(yè)化生產(chǎn)。實(shí)驗(yàn)中控制滴速在25～60滴/min區(qū)間，通過(guò)觀察不同滴速條件下制成滴丸的圓整度以及制備過(guò)程中是否粘連來(lái)選擇最佳的滴速。

2.2.2 冷卻柱高度的控制 在控制其他條件不變的情況下，控制冷卻柱的高度分別為30 cm、40 cm、50 cm，觀察滴丸制備過(guò)程中是否產(chǎn)生拖尾、粘連的現(xiàn)象，以及觀察制成滴丸外觀的大小和圓整度，從而選擇理想的冷卻柱高度。

2.2.3 冷卻劑種類的選擇 冷卻劑要求性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物發(fā)生反應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)分別選用二甲基硅油、液體石蠟、植物油三種冷卻劑進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，觀察滴丸滴入冷卻劑中是否產(chǎn)生拖尾、粘連的現(xiàn)象，觀察制成的滴丸外觀的大小和圓整度，從而選擇最好的冷卻劑。

2.3 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)選出影響參附滴丸成型的的四個(gè)主要因素見表1，依次是基質(zhì)的種類(A)、提取物與基質(zhì)的比值(B)、溶藥箱的溫度(C)和冷卻劑的溫度(D)。進(jìn)行正交試驗(yàn)考察藥物的最佳成型工藝。根據(jù)滴丸外觀的圓整度、崩解時(shí)限、滴丸的質(zhì)量變異系數(shù)作為試驗(yàn)指標(biāo)。隨機(jī)抽取20粒參附滴丸，測(cè)量各個(gè)滴丸的半徑，每組最小的半徑與最大半徑的比值成為圓整度。根據(jù)2015版《中國(guó)藥典》計(jì)算溶散時(shí)限，即滴丸的丸質(zhì)量變異系數(shù)=滴丸的標(biāo)準(zhǔn)偏差/滴丸的平均丸重×100%[6]。

表1 L9(34)正交試驗(yàn)因素水平表

綜合評(píng)分=滴丸質(zhì)量差異系數(shù)/滴丸質(zhì)量差異系數(shù)最大值+溶散時(shí)限/溶散時(shí)限最大值+圓整度評(píng)分/圓整度評(píng)分最大值，綜合評(píng)分越低，滴丸質(zhì)量越好[7-8]。

2.4 驗(yàn)證試驗(yàn)設(shè)計(jì)按照正交試驗(yàn)最優(yōu)化的結(jié)果制備三批參附滴丸，測(cè)定制備的參附滴丸的圓整度、丸質(zhì)量變異系數(shù)和溶散時(shí)限。

3 結(jié)果

3.1 影響制備工藝的單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1.1 滴速的選擇 滴速控制在25～35滴/min，制成的滴丸外觀圓整度好，不拖尾，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

3.1.2 冷卻柱的高度對(duì)參附滴丸成型性的影響 冷卻柱長(zhǎng)度為30 cm時(shí)，藥物滴入滴筒后，冷卻時(shí)間過(guò)短，滴丸容易粘連、貼壁、拖尾，滴丸外觀差；冷卻柱長(zhǎng)度為50 cm時(shí)，藥物滴入滴筒后迅速成型，有時(shí)丸形不夠圓整，生產(chǎn)成本高；實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)冷卻柱長(zhǎng)度為40 cm時(shí)，滴丸的成型效果比較好，且能控制生產(chǎn)成本。

3.1.3 冷卻劑的種類對(duì)滴丸成型性的影響 植物油黏度大，滴丸易粘連。液體石蠟密度小，黏度低，大量滴丸堵住丸口，不利于制劑。因此選擇二甲基硅油作為冷卻劑制成的滴丸流動(dòng)性好，底部不粘連，不產(chǎn)生拖尾現(xiàn)象，制成的滴丸大小均勻、完整度好。

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果表

圖1 試驗(yàn)因素與試驗(yàn)指標(biāo)關(guān)系的趨勢(shì)圖

3.3 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果按照正交試驗(yàn)趨勢(shì)圖優(yōu)化的條件制備三批參附滴丸，參附滴丸外觀為淡黃色，色澤均勻，滴丸的大小均勻，制備過(guò)程中無(wú)拖尾、粘連現(xiàn)象，滴丸圓整度良好，光滑。終測(cè)定滴丸的圓整度為0.756 cm，溶散時(shí)限為15.67 min，質(zhì)量變異系數(shù)為5.54%。

4 討論

參附提取物與聚乙二醇熔融溫度過(guò)低時(shí)，藥物下降速度慢，容易拖尾，制成的圓整度差；參附提取物與聚乙二醇熔融溫度過(guò)高時(shí)，制備滴丸過(guò)程中容易拖尾及粘連，不易排出，使得制成的滴丸圓整度差。

目前常用的基質(zhì)是聚乙二醇4000，聚乙二醇6000以及聚乙二醇4000與聚乙二醇6000制成的混合基質(zhì)。因此在正交試驗(yàn)時(shí)考察了這三種基質(zhì)制成的滴丸，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聚乙二醇6000制成的滴丸粘稠度大，制備過(guò)程中容易產(chǎn)生拖尾，圓整度差。

制成的參附滴丸質(zhì)量與制備過(guò)程中的多種因素有關(guān)，因此在單因素實(shí)驗(yàn)中設(shè)計(jì)了以滴丸的圓整度、光滑度、制備過(guò)程中是否出現(xiàn)拖尾、粘連這些質(zhì)量指標(biāo)來(lái)考察基質(zhì)的種類、基質(zhì)與藥物的比例、基質(zhì)與藥物融合的溫度、冷卻柱的高度、冷卻劑的種類及冷卻溫度對(duì)滴丸質(zhì)量的影響程度。選擇影響程度較大的四個(gè)因素進(jìn)行正交試驗(yàn)，以滴丸的質(zhì)量變異系數(shù)、滴丸圓整度、溶散時(shí)限作為質(zhì)量控制指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，使得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果更加準(zhǔn)確、全面。