鐘思敏 鐘建斌 潘麗師 陳熾邦 魏偉民 張世軍 余 亮

（廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 511300）

靜脈溶栓是治療急性腦梗死最有效措施，可降低患者的致殘率及病死率。靜脈溶栓治療已成為各國(guó)指南推薦的特異性的治療方法。心房纖顫（房顫）所致卒中占所有卒中的20%。在非瓣膜病房顫患者是無(wú)房顫患者的2～7倍[1]。房顫容易誘發(fā)心源性栓子，該類(lèi)型卒中大多數(shù)起病突然、神經(jīng)功能受損嚴(yán)重[2]，而且并發(fā)房顫腦梗死患者靜脈溶栓血管再通率更低，患者預(yù)后差，病死率高[3]。對(duì)于房顫相關(guān)重癥的腦梗死患者靜脈溶栓治療尚缺乏多中心研究。美國(guó)指南對(duì)于美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）＞22分為溶栓禁忌證[4]，但也有研究指出，NIHSS評(píng)分不應(yīng)作為靜脈溶栓的禁忌證[5]。本研究通對(duì)房顫相關(guān)的重癥腦梗死患者靜脈溶栓的治療，觀察其療效及安全性，為臨床提供參考的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象：本研究為回顧性分析，收集2018年3月至2019年9月在我科住院的超早期（發(fā)病時(shí)間＜4.5 h）靜脈溶栓重癥腦梗死患者54例，其中合并有房顫的患者（房顫組）16例，年齡56～95歲，平均年齡（73.2±14.5）歲，男10例，女6例，體質(zhì)量43～67.5 kg，平均（50.2±8.56）kg，發(fā)病到治療時(shí)間：1.5～4.5 h。非房顫（非房顫組）的患者38例，年齡60～92歲，平均年齡（68.6±13.2）歲，其中男17例，女21例，體質(zhì)量38～80.5 kg，平均（47.8±7.62）kg，發(fā)病到治療時(shí)間：2.5～8.5 h。對(duì)于所有溶栓患者，均向家屬告知相關(guān)病情，征得家屬同意并簽署知情同意書(shū)。兩組患者基線見(jiàn)表1。

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②有缺血性腦卒中的神經(jīng)缺損癥狀且持續(xù)至少30 min；③發(fā)病時(shí)間窗在4.5 h內(nèi)；④有明確的房顫史或心電圖、監(jiān)護(hù)有房顫表現(xiàn)；⑤NIHSS評(píng)分15～25分；⑥頭顱CT檢查無(wú)出血或低密度影而且Alberta卒中操作早期急性卒中分級(jí)CT評(píng)分（ASPECT評(píng)分）≥6分；⑦家屬簽署同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的缺血性卒中（NIHSS＞25）；②血小板計(jì)數(shù)＜100000/mm3，＞40 s或PT＞15 s，血糖＜2.7mmol/L；③有活動(dòng)性內(nèi)出血及不可壓迫部位的穿刺；④既往卒中遺留明顯后遺癥（mRS＞2）；⑤急性心肌梗死或近期（3個(gè)月內(nèi)）心肌梗死病史；⑥有顱內(nèi)出血病史；⑦顱內(nèi)或脊髓手術(shù)及3個(gè)月內(nèi)有過(guò)腦卒中病史；⑧2周內(nèi)重大手術(shù)及2周內(nèi)外傷或3月內(nèi)嚴(yán)重頭外傷史；⑨細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，心包炎；⑩既往應(yīng)用華法林抗凝藥，且INR＞1.7；1148 h內(nèi)接受過(guò)肝素治療（aPTT超出正常高限）；12有活動(dòng)性出血疾病或嚴(yán)重肝、腎疾病、血液系統(tǒng)惡疾腫瘤等；13妊娠期或哺乳期者；14動(dòng)脈瘤，動(dòng)靜脈畸形或具有增加出血危險(xiǎn)的腫瘤；15收縮壓＞180 mm Hg，或舒張壓＞100 mm Hg患者。

表1 兩組患者的基線資料比較

表2 不同時(shí)間點(diǎn)的NIHSS評(píng)分比較（±s）

表2 不同時(shí)間點(diǎn)的NIHSS評(píng)分比較（±s）

注：與治療前房顫組相比，*P＞0.05，**P＞0.05；與同時(shí)期房顫組相比，#P＜0.05，##P＜0.05

1.4 治療方法：兩組患者來(lái)院后皆進(jìn)入溶栓綠色通道，在給予改善循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)、調(diào)脂、調(diào)控血壓等常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予以阿替普酶（德國(guó)勃林格英格翰公司生產(chǎn)，批號(hào)：商品名為愛(ài)通立）靜脈溶栓治療，其中藥物總量的10%于1 min內(nèi)靜脈推注，剩余90%加入100 mL生理鹽水中于1 h內(nèi)靜脈輸注，最大量不超過(guò)90 mg，對(duì)于年齡≥85歲患者，阿替普酶應(yīng)用0.6 mg/kg靜脈溶栓治療，其中藥物總量的15%于5 min內(nèi)靜脈推注，剩余85%加入100 mL生理鹽水中于1 h內(nèi)靜脈輸注，最大量不超過(guò)90 mg。對(duì)于醒后卒中或時(shí)間不確定的患者，采用T2加權(quán)像與彌散加權(quán)磁共振成像（Diffusion weighted MRI，DWI）的進(jìn)行錯(cuò)配，不匹配區(qū)≥20%仍進(jìn)行溶栓治療。溶栓結(jié)束24 h后，經(jīng)復(fù)查頭CT未見(jiàn)出血性轉(zhuǎn)化者，給予抗血小板聚集治療。

1.5 重癥腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)：①NIHSS評(píng)分：總分≥15分；②GCS評(píng)分：大腦半球梗死總分≤8分，或小腦梗死總分≤9分[6]。

1.6 評(píng)估指標(biāo)：①記錄房顫組和非房顫組兩組患者治療前、治療后24 h、7 d NIHSS評(píng)分及治療后90 d的改良Rankin's評(píng)分（mRS）評(píng)分。②記錄房顫組和非房顫組兩組患者出血轉(zhuǎn)性化、死亡的情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：房顫及非房顫患者的臨床數(shù)據(jù)資料采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，比較用采用卡方檢驗(yàn)。均行雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 房顫組和非房顫組兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的NIHSS評(píng)分及90 d后的MRS評(píng)分比較：見(jiàn)表2。房顫組患者溶栓治療后1 d、7 d NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)顯著性（P＞0.05），房顫組與非房顫組急性重癥腦梗死患者溶栓治療后1 d、7 d NIHSS評(píng)分比較差異有顯著性（P＜0.05），溶栓組治療后90 d的mRS評(píng)分（2.17±1.201）較對(duì)照組（3.19±1.674）低，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 房顫組和非房顫組兩組患者出血比較：見(jiàn)表3。房顫組溶栓治療后3例（18.75%）顱內(nèi)出血性轉(zhuǎn)化#，1例（6.25%）實(shí)質(zhì)性腦出血，非房顫組5例（13.15%）顱內(nèi)出血性轉(zhuǎn)化，1例（2.6%）實(shí)質(zhì)性腦出血，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。房顫組溶栓治療后1例（6.25%）死亡，非房顫組2例（13.15%）死亡，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 溶栓組與對(duì)照組出血比較

3 討 論

重癥腦梗死占缺血性腦卒中的3%～15%，是缺血性腦卒中最為嚴(yán)重的類(lèi)型之一，其預(yù)后極差[7]。房顫引起腦梗死往往是堵塞大腦的大血管而導(dǎo)致大面積栓塞，又因發(fā)病快，其側(cè)支循環(huán)未能快速代償，所以缺血區(qū)域的腦組織容易缺血損傷，甚至壞死。有研究指出，房顫合并有大血管閉塞或病情較重的患者效果不佳，其再通率低（13%～18%）[8]，所以有學(xué)者提出重癥積腦梗死不適合溶栓[9]。

目前關(guān)于房顫引起腦栓塞的發(fā)病機(jī)制：①當(dāng)房顫出現(xiàn)時(shí)，心房壁的不規(guī)則運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致心房?jī)?nèi)血流速度慢，血流方向紊亂，致使血小板頻繁碰撞，導(dǎo)致血小板活化，從而啟動(dòng)了血栓的形成[10]；②對(duì)于心瓣膜病變合并房顫時(shí)，可誘發(fā)心肌損傷及心內(nèi)膜損傷，伴隨激活纖維蛋白在損傷心內(nèi)膜的積聚及血液淤滯，從而誘發(fā)附壁血栓的形成，導(dǎo)致腦血管栓塞[11]。

本研究顯示，房顫組與非房顫組急性重癥腦梗死患者溶栓治療后7 d NIHSS評(píng)分比較差異有顯著性（P＜0.05），而且隨時(shí)間延長(zhǎng)，兩組患者NIHSS評(píng)分比較同樣有顯著性差異（P＜0.05），提示阿替普酶靜脈溶栓治療未能改善伴有房顫的重癥腦梗死患者的近期預(yù)后，但能改善非房顫的重癥腦梗死患者的近期預(yù)后。Sanak等[12]研究表明，房顫患者與無(wú)房顫患者在溶栓后24 h和7 d的神經(jīng)功能恢復(fù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與本研究一致。同樣，也有研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)合并腦梗死患者在靜脈溶栓中并未獲益[13]，張春陽(yáng)等[14]也觀察到合并房顫的急性腦梗死患者溶栓治療早期療效和遠(yuǎn)期預(yù)后與無(wú)房顫患者相比，差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于合并房顫的急性腦梗死患者溶栓治療較果差，其主要原因是房顫更易形成陳舊性大栓子，對(duì)溶栓藥物反應(yīng)差，影響血管早期再通[15]。但也有研究指出，在重癥腦梗死嚴(yán)重程度同等情況下，房顫患者溶栓效果優(yōu)于非房顫溶栓患者[16]，更有研究進(jìn)一步表明，合并房顫的重癥腦梗死患者，其中癥狀重（NIHSS≥10分）的患者從中獲益較多[17]。Sung等[16]對(duì)NIHSS評(píng)分＞10分并發(fā)房顫的腦梗死患者靜脈溶栓研究也獲得類(lèi)似結(jié)果。而張茂信等[18]對(duì)38例伴發(fā)房顫者腦梗死患者研究結(jié)果卻顯示：伴房顫者治療后療效比對(duì)照組差。上述研究與本研究結(jié)果不一致，可能與本研究樣本量及方法不同有關(guān)。另外，兩組治療3個(gè)月后mRS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明遠(yuǎn)期療效不明顯。王茂湘等[19]研究認(rèn)為，心房顫動(dòng)降低溶栓后3個(gè)月神經(jīng)功能預(yù)后。但也有學(xué)者指出，合并房顫的急性腦梗死患者溶栓治療，其90 d mRS評(píng)分較非溶栓組顯著下降，說(shuō)明合并房顫的急性腦梗死患者溶栓治療遠(yuǎn)期效果較好。本研究結(jié)果表明，對(duì)于合并房顫的急性重癥腦梗死患者，溶栓時(shí)間窗內(nèi)給予阿替普酶溶栓治療慎重考慮。

本研究顯示，房顫組溶栓治療后3例（18.75%）顱內(nèi)出血性轉(zhuǎn)化，1例（6.25%）實(shí)質(zhì)性腦出血，非房顫組5例（13.15%）顱內(nèi)出血性轉(zhuǎn)化，1例（2.6%）實(shí)質(zhì)性腦出血，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明合并房顫的急性重癥腦梗死患者，溶栓時(shí)間窗內(nèi)給予阿替普酶溶栓治療安全性好。徐嵩等[20]對(duì)66例房顫及81例非房顫患者研究表明，房顫組溶栓后出血轉(zhuǎn)化與非房顫組比較，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而楊雯等[21]也對(duì)腦死合并有房顫患者進(jìn)行溶栓研究表明，房顫也并未增加靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。這與本研究結(jié)果一致。而最近一項(xiàng)Meta分析卻顯示，房顫相關(guān)性急性腦栓塞溶栓后存在不良預(yù)后，房顫組癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化率增加[22]。李美英等[23]研究也表明，早期靜脈溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化房顫腦梗死患者明顯高于非房顫腦梗死患者。相反，有研究指出，房纖并發(fā)重度腦梗死則可能由于栓子過(guò)大，溶栓再通率低，故出血轉(zhuǎn)化反而少[24]。

本研究是非隨機(jī)、雙盲、多中心研究，而且樣本量較小，容易產(chǎn)生偏倚，下一步我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本作進(jìn)一步系統(tǒng)性研究。