梁見(jiàn)弟 王彬 陳惠南 劉淑慎 莫玉琴

卵巢儲(chǔ)備功能下降是指卵巢內(nèi)可募集卵泡數(shù)量減少、卵母細(xì)胞質(zhì)量下降,繼而導(dǎo)致生育能力降低,出現(xiàn)過(guò)早絕經(jīng)傾向,同時(shí)子宮內(nèi)膜血流量減少、子宮內(nèi)膜容受性下降,影響胚胎的著床和發(fā)育,是引起女性不孕癥的重要病因之一［1］。近年來(lái)卵巢儲(chǔ)備功能下降的發(fā)病率逐漸升高,且有年輕化趨勢(shì),與女性在現(xiàn)代社會(huì)中承受的壓力逐漸增加有關(guān)［2］。卵巢儲(chǔ)備功能下降患者對(duì)常規(guī)控制性卵巢刺激方案無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)低下,如何有效改善其卵巢反應(yīng)是目前臨床亟待解決的難題之一［3］。

黃體期卵巢刺激方案是在黃體期添加雌激素,強(qiáng)化雌激素對(duì)垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?延遲垂體對(duì)促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑反應(yīng)性的恢復(fù),抑制卵泡刺激素分泌,后延新一周期卵泡發(fā)育的啟動(dòng)時(shí)間。同時(shí)將短效達(dá)菲林的使用時(shí)間提前至黃體晚期,達(dá)菲林使用第3～5天左右開(kāi)始啟動(dòng)外源促性腺激素促排卵［4,5］。本研究分析了黃體期卵巢刺激方案對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能下降患者治療效果,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2016年8月～2018年8月收治的100例卵巢儲(chǔ)備功能下降患者,按照入院順序分為A組和B組,每組50例。B組患者年齡35～45 歲；病程1～8年。A組年齡35～45 歲；病程1～8年。兩組一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合卵巢儲(chǔ)備功能下降的診斷標(biāo)準(zhǔn)：②月經(jīng)期第3 天卵泡刺激素(FSH)≥8.5 U/L或FSH/LH＞3.6 U/L；③年齡≥35 歲；③自然周期卵泡早期陰道B 超提示雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)(AFC)≤5 個(gè)；④入組前未經(jīng)過(guò)相關(guān)治療者；⑤患者及家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并盆腔疾病、子宮內(nèi)膜異位等其他生殖系統(tǒng)疾病者；②合并心腦血管、肝、腎等嚴(yán)重疾病者；③精神疾??；④過(guò)敏體質(zhì)。本研究符合2013年修訂的《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》的要求。

表1 兩組一般資料比較(±s)

表1 兩組一般資料比較(±s)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 方法 A組患者給予同步化預(yù)處理后黃體期晚期開(kāi)始的卵巢刺激方案,于排卵后開(kāi)始口服戊酸雌二醇片(商品名：補(bǔ)佳樂(lè),法國(guó)杜芬藥廠)2 mg,b.i.d.,共14 d。于補(bǔ)佳樂(lè)使用的第7～9 天開(kāi)始使用注射用醋酸曲普瑞林(商品名：達(dá)菲林,法國(guó)益普生生物技術(shù)公司)0.1 mg/d,使用3～5 天后加用促性腺激素(Gn)至HCG日,經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡及子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)情況。達(dá)菲林共使用7 d。B組患者給予短效長(zhǎng)方案,于月經(jīng)第2 天使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a) 0.05～0.10 mg肌內(nèi)注射至HCG日,于月經(jīng)周期第3 天根據(jù)竇狀卵泡個(gè)數(shù)、年齡、體重指數(shù)個(gè)體化給予Gn 肌內(nèi)注射,在用藥后3 d 開(kāi)始經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡及子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)情況。兩組根據(jù)卵泡數(shù)目及發(fā)育情況調(diào)整Gn 的用量。

1.3 檢測(cè)方法 于HCG日采用超聲測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度,囑患者憋尿,取仰臥位,檢測(cè)儀器：飛利浦IE33彩色多普勒超聲診斷儀。于HCG日清晨抽取患者空腹靜脈血,以轉(zhuǎn)速3000 r/min、離心半徑8 cm、離心時(shí)間10 min 分離血清,采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)LH、E2、P水平。檢測(cè)儀器：貝克曼全自動(dòng)生化免疫檢測(cè)流水線,試劑盒生產(chǎn)廠家：美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者HCG日子宮內(nèi)膜厚度、LH 水平、E2水平、P 水平、平均獲卵數(shù)、MⅡ卵率(MⅡ卵數(shù)/獲卵數(shù))、可利用胚胎率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、移植胚胎著床率(移植后超聲見(jiàn)孕囊/移植胚胎數(shù))、臨床妊娠率(移植后4 周超聲見(jiàn)孕囊及胎心周期數(shù)/移植周期數(shù))、累積妊娠率、周期取消率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者HCG日子宮內(nèi)膜厚度及LH、E2、P水平比較 A組患者HCG日子宮內(nèi)膜厚度(8.89±1.16)mm、E2(1021.36±528.44)pg/ml 均 高 于B組 的(8.26±1.22)mm、(825.45±314.57)pg/ml,LH(6.02±2.47)U/L、P(2.02±1.04)ng/ml 均 低 于B組 的(8.44±2.11)U/L、P(3.82±1.69)ng/ml,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者平均獲卵數(shù)、MⅡ卵率、可利用胚胎率、優(yōu)質(zhì)胚胎率比較 A組平均獲卵數(shù)(4.67±1.95)個(gè)、優(yōu)質(zhì)胚胎率68.00%均高于B組 的(2.41±1.14) 個(gè)、48.00%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。A組MⅡ卵率82.00%、可利用胚胎率78.00%與B組的72.00%、68.00%比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者移植胚胎著床率、臨床妊娠率、累積妊娠率、周期取消率比較 A組移植胚胎著床率54.00%、臨床妊娠率42.00%高于B組的34.00%、22.00%,累積妊娠率44.00%、周期取消率18.00%與B組的30.00%、24.00%比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表4。

表2 兩組患者HCG日子宮內(nèi)膜厚度及LH、E2、P 水平比較(±s)

表2 兩組患者HCG日子宮內(nèi)膜厚度及LH、E2、P 水平比較(±s)

注：與B組比較,aP＜0.05

表3 兩組患者平均獲卵數(shù)、MⅡ卵率、可利用胚胎率、優(yōu)質(zhì)胚胎率比較 ［±s,n(%)］

表3 兩組患者平均獲卵數(shù)、MⅡ卵率、可利用胚胎率、優(yōu)質(zhì)胚胎率比較 ［±s,n(%)］

注：與B組比較,aP＜0.05

表4 兩組患者移植胚胎著床率、臨床妊娠率、累積妊娠率、周期取消率比較［n(%)］

3 討論

卵巢儲(chǔ)備功能下降是發(fā)生于育齡期女性的一種復(fù)雜的生殖內(nèi)分泌疾病,以竇卵泡數(shù)目減少,卵母細(xì)胞質(zhì)量下降為主要特征,隨著病情進(jìn)展可發(fā)展為卵巢早衰,使患者生育功能下降甚至喪失［6］。卵巢儲(chǔ)備功能下降的病因比較復(fù)雜,已有的研究認(rèn)為可能涉及遺傳、免疫、感染、環(huán)境、社會(huì)心理等多方面因素,目前尚無(wú)理想的治療方案［7］。體外受精-胚胎移植是目前解決卵巢儲(chǔ)備功能下降患者生育問(wèn)題的主要方法,但治療過(guò)程中存在著對(duì)藥物反應(yīng)性低、胚胎質(zhì)量差、獲卵數(shù)低、妊娠結(jié)局不良等問(wèn)題,反復(fù)多次治療失敗給卵巢儲(chǔ)備功能下降患者造成巨大的身心痛苦,甚至影響患者家庭關(guān)系的和諧［8,9］。

目前臨床對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能下降患者尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的促排卵治療方案,短方案、超短方案、GnRH-ant 拮抗劑方案和微刺激方案等均有所應(yīng)用［10］。短方案可增加獲卵數(shù),降低周期取消率,但LH 抑制不充分易出現(xiàn)早發(fā)LH 峰,導(dǎo)致卵泡發(fā)育不同步、卵泡大小差異明顯,又可增加周期取消率,優(yōu)質(zhì)胚胎率低［11］。黃體晚期E2水平降低,對(duì)垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔媒獬?垂體恢復(fù)對(duì)GnRH 反應(yīng)性,因此在黃體-卵泡轉(zhuǎn)換期FSH 升高,引起早期卵泡發(fā)育,啟動(dòng)新一周期的卵泡發(fā)育［12］。在卵巢儲(chǔ)備功能下降患者中,當(dāng)FSH 升高時(shí),月經(jīng)周期開(kāi)始縮短,基礎(chǔ)E2水平過(guò)早升高,于黃體期添加雌激素可強(qiáng)化雌激素對(duì)垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?延遲垂體對(duì)GnRH 反應(yīng)性的恢復(fù),從而抑制FSH 分泌,后延新一周期卵泡發(fā)育的啟動(dòng)時(shí)間,可增加卵泡的同步性,以增加獲得更多胚胎的機(jī)會(huì)［13,14］。

生殖激素分泌異常是卵巢儲(chǔ)備功能下降患者重要的病理改變,促排卵治療可保持黃體期高孕酮狀態(tài),可有效抑制早發(fā)性LH 峰,同時(shí)不會(huì)影響卵泡的生長(zhǎng)和卵子質(zhì)量［15,16］。本研究中采用黃體期卵巢刺激方案治療者治療后E2水平高于采用短效長(zhǎng)方案治療者,LH、P水平低于采用短效長(zhǎng)方案治療者。這一結(jié)果提示,黃體期卵巢刺激方案可調(diào)節(jié)卵巢儲(chǔ)備功能下降患者紊亂的內(nèi)分泌狀態(tài),能更好的抑制LH 峰,促進(jìn)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育。本研究中采用黃體期卵巢刺激方案治療者HCG日子宮內(nèi)膜厚度大于采用短效長(zhǎng)方案治療者。這一結(jié)果提示,黃體期卵巢刺激方案可改善卵巢儲(chǔ)備功能下降患者子宮內(nèi)膜厚度,為受精卵著床提供“肥沃的土壤”,改善宮腔內(nèi)環(huán)境而利于胚胎發(fā)育。

促排卵治療時(shí)往往不能單純追求獲卵數(shù),還應(yīng)重視卵泡質(zhì)量［17］。優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)與移植胚胎著床率、臨床妊娠結(jié)局密切相關(guān)［18］。本研究還發(fā)現(xiàn),A組平均獲卵數(shù)(4.67±1.95)個(gè)、優(yōu)質(zhì)胚胎率68.00%均高于B組的(2.41±1.14)個(gè)、48.00%,移植胚胎著床率54.00%、臨床妊娠率42.00%高于B組的34.00%、22.00%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。A組MⅡ卵率82.00%、可利用胚胎率78.00%、累積妊娠率44.00%、周期取消率18.00% 與B組 的72.00%、68.00%、30.00%、24.00%比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。這一結(jié)果提示,黃體期卵巢刺激方案可增加獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù),更有利于移植胚胎著床和臨床妊娠。這是由于黃體期卵巢刺激方案可以提高卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)性,添加雌激素抵消黃體期過(guò)早的卵泡募集選擇,提高卵巢的反應(yīng)性,使獲卵率增加［19］。獲得更多的卵子和可利用胚胎可為卵巢儲(chǔ)備功能下降患者提供更多的胚胎及妊娠機(jī)會(huì),提高臨床妊娠率［20,21］。

綜上所述,黃體期卵巢刺激方案可改善卵巢儲(chǔ)備功能下降患者LH、E2、P 的表達(dá)水平,提高臨床妊娠率。