沈健，張宇舜，郭豐，胡進，吳河水

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院胰腺外科，湖北 武漢 430022)

胰體尾導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma of the body and tail，PDA)是一種發(fā)病隱匿、侵襲性強的惡性腫瘤。胰體尾切除術(distal pancreatectomy，DP)是治療胰體尾病變的常規(guī)手術方式，但術后總體并發(fā)癥發(fā)生率仍高(35%～65%)[1-2]。術后胰瘺是DP術后重要并發(fā)癥之一，發(fā)生率為20%～30%[3-6]。術后胰瘺與腹腔出血、感染等并發(fā)癥密切相關[2,7]。胰體尾癌發(fā)生率明顯低于胰頭，手術切除率低于30%[8]，有研究指出DP術后胰瘺發(fā)生率比胰十二指腸切除術后胰瘺發(fā)生率高，但對其研究卻落后于對胰十二指腸切除術后胰瘺的研究[9]。隨著胰腺惡性腫瘤發(fā)現(xiàn)率增加及轉化治療的推廣，PDA的手術量逐漸增加[10]，而病理類型又是影響胰腺手術后術后胰瘺發(fā)生的重要因素之一[11]。本研究擬探討PDA術后胰瘺危險因素，以期為臨床管理提供理論依據(jù)。

資料與方法

一、基本資料

回顧性收集華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院2016年1月至2018年12月間因PDA行DP手術病人的病例資料。排除標準：①有胰腺手術病史；②合并慢性器官功能不全；③合并同期胰頭或者全胰切除；④病理證實非PDA。

共91例納入研究，中位年齡為60歲，體質量指數(shù)(BMI)為(22.53±3.89) kg/m2，男性病人52例(57.14%)。合并癥糖尿病者22例(24.18%)，合并心血管病者12例(13.19%)(表1)，其中冠心病5例、房顫2例、頻發(fā)室性早搏2例、Ⅱ度房室傳導阻滯1例、主動脈瓣重度關閉不全1例、肥厚型心肌病1例。

二、方法

1.手術過程及術后管理 所有的PDA病例均采用胰體尾加脾切除術，術前30 min常規(guī)給予抗生素。手術由胰腺外科有著豐富經(jīng)驗的外科醫(yī)生開展。手術過程遵循胰體尾癌切除術的相關原則，術中可根據(jù)實際情況選擇個性化處理方式，如胰腺橫斷和斷面縫合方式的選擇。胰腺質地的軟硬由兩位以上經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生通過術中對胰腺的觸摸而做出判斷。標準淋巴清掃范圍包括：No.10、No.11、No.18淋巴結, 腫瘤局限于胰體時包括No.9淋巴結，超出上述清掃范圍者定義為擴大淋巴清掃。術中使用的直線切割縫合器均為強生系列產(chǎn)品，根據(jù)胰腺的厚度選擇釘倉；手工縫合時使用單股不可吸收線，先于主胰管處行“8”字縫合，后于距斷端約1 cm處行胰腺前后緣間斷垂直褥式內翻縫合。術后胰腺斷端處常規(guī)放置腹腔引流管。生長抑素及其類似物不作為常規(guī)使用，術后第1天常規(guī)完善血液常規(guī)、生化、引流液淀粉酶濃度檢測。所有病例均提倡早期進食、早期下床活動及早期拔出腹腔引流管。病人術后若僅有生化瘺而整體情況恢復良好，可讓其帶管回家并密切隨訪。

2.觀察指標 ①胰瘺的發(fā)生及其分級；②影響PDA術后術后胰瘺發(fā)生的危險因素：包括術前、術中、術后第1天的病歷資料；③術后90 d內恢復情況。

3.評價標準 胰管直徑指腫瘤至胰頭段的主胰管直徑，通過術前1周內的腹部CT影像測得。吸煙：到就診時累計超過3個月且吸煙≥5 支/d，或戒煙不到3個月。飲酒：到就診時累計超過3個月且酒精攝入量>25 g/d，或戒酒不到3個月。心血管病定義以《〈中國心血管病報告2018〉摘要》中心血管病定義及分類為參考[12]。胰瘺判斷標準為術后3 d及以后引流液淀粉酶濃度超過血清淀粉酶正常上限的3倍，且與臨床預后相關[13]。本機構中血清淀粉酶的正常上限為135 U/L，當病人術后3 d及以上出現(xiàn)引流液淀粉酶濃度大于405 U/L,并發(fā)生下列情況之一即被判定為術后胰瘺：①腹腔引流管放置時間大于3周；②因胰瘺而改變臨床治療措施；③經(jīng)皮或內鏡穿刺干預；④因腹部出血而行血管介入治療；⑤再次手術；⑥出現(xiàn)器官衰竭或死亡。當滿足前4條中1條時歸為B級胰瘺，滿足后2條中1條時則劃分為C級胰瘺。

4.隨訪 病人出院后以門診、網(wǎng)絡或電話的方式隨訪，隨訪時間持續(xù)至少90 d，以了解病人恢復情況，如腹部癥狀、體征，有無胰瘺及其相關并發(fā)癥發(fā)生，帶管回家病人引流管引流情況及拔出時間等。

三、統(tǒng)計學分析

在單因素分析中P<0.10或者被認為有臨床意義的變量將被納入多因素Logistic回歸進行分析，結果用比值比(odds ratio,OR)及95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。

結 果

一、術后情況

術后23例病人發(fā)生胰瘺，總體胰瘺率為25.27%(23/91)，其中4例(4.40%)發(fā)展為C級胰瘺。平均住院時間為14 d(12～18 d)， 13例(14.29%)發(fā)生腹腔感染，6例(6.59%)需要腹腔穿刺治療，3例(3.30%)因腹腔出血而行介入手術，3例(3.30%)經(jīng)歷再次手術，1例(1.10%)出現(xiàn)急性腎功能不全。術后90 d內因術后相關并發(fā)癥而再入院病例6例(6.59%)、無死亡病例發(fā)生。

二、影響PDA術后胰瘺發(fā)生的單因素分析

通過分析下列因素可能與術后胰瘺的發(fā)生相關：胰腺質地(P<0.001)、手術時間(P=0.018)、心血管病(P=0.010)、擴大淋巴清掃(P=0.008)、術后血清白蛋白(P=0.005)，而其余的術前、術中、術后資料差異無統(tǒng)計學意義(表1～表4)。

通過ROC曲線分析，找到手術時間、術后血清白蛋白最佳截值點分別為280 min、26.50 g/L，并對兩組數(shù)據(jù)分組，再次行單因素分析仍有統(tǒng)計學意義(P=0.016和P=0.001)，見表3、表4。

三、影響PDA術后胰瘺發(fā)生的多因素分析

將單因素分析中發(fā)現(xiàn)可疑變量：胰腺質地、手術時間、心血管病、擴大淋巴清掃、術后第1天血清白蛋白納入多因素Logistic回歸模型分析，結果顯示胰腺質地(軟)、心血管病史、術后第1天血清白蛋白(<26.50 g/L)是DP術后發(fā)生術后胰瘺的獨立危險因素(P<0.05)，而手術時間、擴大淋巴清掃未能成為獨立危險因素(表5)。

表1 病例基本特征

表2 術前檢查資料

表3 術中資料

表4 術后第1天資料

表5 影響術后胰瘺的多因素分析(91例)

討 論

本次研究共納入91例，圍手術期無死亡病例發(fā)生，術后胰瘺發(fā)生率為25.27%(23/91)，和文獻報道的20%～30%相當[3-6]。胰瘺對病人近期預后影響較大，是胰腺外科醫(yī)師需要面對的一大挑戰(zhàn)，能有效降低胰瘺發(fā)生率的措施尚有爭議，因此篩選出高危病人有較重要的臨床意義：對高胰瘺風險病人積極采取預防措施以減少胰瘺的發(fā)生，對低胰瘺風險病人繼續(xù)采取快速康復策略。本次研究縱向地納入了術前、術中、術后第1天的數(shù)據(jù)，希望在術后第1天能為臨床醫(yī)師篩選出胰瘺高危人群提高幫助。通過分析發(fā)現(xiàn)3個PDA術后胰瘺危險因素。

胰腺質地軟是胰腺術后胰瘺的危險因素，在本次研究中，軟胰腺質地組的術后胰瘺發(fā)生率為42.86%，統(tǒng)計分析結果顯示其是術后胰瘺的獨立危險因素[OR=8.965，95%CI(2.400，33.490)，P=0.001]，與其他的研究結果一致：一項回顧性研究亦指出軟胰腺質地是術后胰瘺的危險因素[OR=4.89，95%CI(1.42，16.77)，P=0.012][15]，有薈萃分析也顯示軟的胰腺質地是術后胰瘺的危險因素[16]。通常認為，胰腺質地的軟或硬與其實質中存在的導管系統(tǒng)及腺泡數(shù)量有關，當實質內導管系統(tǒng)越發(fā)達、腺泡數(shù)量越多胰腺質地就越軟；相反，由于炎癥等導致腺泡數(shù)量減少、導管系統(tǒng)萎縮、胰腺實質纖維化后其質地就會逐漸變硬[17]。質地軟的胰腺分泌功能常較質地硬的好，且術中更容易受到損傷。

有研究指出術前低蛋白血癥是胰瘺的危險因素，在本次研究中，病例的整體蛋白水平均在正常范圍內，且術前蛋白水平和胰瘺無明顯相關性(P>0.05)。通過分析，我們發(fā)現(xiàn)術后第1天血清白蛋白<26.50 g/L是術后胰瘺的獨立危險因素[OR=6.100，95%CI(1.846，20.157)，P=0.003]。血清白蛋白水平可反映機體代謝和肝腎功能的變化[18]，在藥物的轉運、維持血漿滲透壓和血容量、保持人體循環(huán)穩(wěn)定等方面也發(fā)揮重要作用[19]。此外，血清白蛋白能為作為能源物質供給修復中的組織，還能減少受損組織的炎癥反應并促進其修復與重建[19-20]。另外，蛋白量的減少可加重組織水腫，因此較低的蛋白量不利于病人的恢復。

心血管疾病也是術后胰瘺的一個重要因素，在本次研究中，合并心血管病12例中58.33%(7/12)發(fā)生術后胰瘺，多因素分析顯示心血管疾病是術后胰瘺獨立危險因素[OR=9.148，95%CI(1.936，43.225)，P=0.005]。一項包含有381例的研究指出合并心血管病病人術后并發(fā)癥發(fā)生概率比非心血管病病人要高[21]。有資料顯示心血管病通常以動脈粥樣硬化和組織缺血為主要特征，同時硬化的動脈會影響正常新生血管的生成而不利于創(chuàng)面愈合[22]。創(chuàng)面的延遲修復可能是心血管病人術后胰瘺發(fā)生的主要因素之一。

胰管直徑被認為是術后胰瘺發(fā)生的重要危險因素之一[11]，在本次研究發(fā)現(xiàn)胰管直徑與胰瘺發(fā)生無統(tǒng)計學意義，且絕大多數(shù)病人的胰管并不擴張，這也符合實際的臨床情況：在胰頭病變時下游胰管常因受壓或者受侵犯而變狹窄進而使上游胰管被動擴張，而胰體尾病變時下游胰管常不受影響。手工縫合與閉合器閉合是DP術中相對熱門的話題，但哪種方式能更有效地減少胰瘺發(fā)生尚未達成共識，本次研究也發(fā)現(xiàn)兩者在減少胰瘺方面未顯示出統(tǒng)計學差異(P=0.810)。生長抑素及其類似物能有效減少胰液的分泌，被認為有益于減低胰瘺的發(fā)生，在本次研究也未顯示出優(yōu)勢(P=0.201)。另外，在其他研究中被認為是胰瘺危險因素，如術后第1天引流液淀粉酶、BMI等亦未能成為胰瘺的獨立危險因素。

本研究也有許多不足：作為一個回顧性研究，不可避免地會出現(xiàn)一些偏倚；研究的樣本量偏少；一些可能重要的數(shù)據(jù)未納入研究；研究結果尚未進行進一步驗證。這些均可影響結果的可靠性。因此，前瞻性、多中心研究仍需展開。

綜上，本次單中心、回顧性研究證實胰體尾癌手術是比較安全的，但胰瘺發(fā)生率較高。本次研究發(fā)現(xiàn)胰腺質地軟、心血管疾病史及術后第1天血清白蛋白(<26.50 g/L)是術后胰瘺獨立危險因素，這些危險因素的綜合利用將助于篩選胰瘺高風險病人。但由于本文的局限性，結果仍需進一步證實。