黨曉衛(wèi)，王培舉，李路豪

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科 河南省布-加綜合征診療中心，河南 鄭州 450052)

巴德-吉亞利綜合征(Budd-Chiari syndrome，B-CS)，又稱布-加綜合征，是由肝靜脈和(或)肝后段下腔靜脈阻塞性病變引起的門靜脈高壓和(或)下腔靜脈高壓綜合征[1]，其特征是肝靜脈流出道梗阻，梗阻可以位于肝小靜脈至下腔靜脈、下腔靜脈與右心房交界處之間的任意水平[2]。根據(jù)梗阻部位的不同，目前多將B-CS分為肝靜脈阻塞型、下腔靜脈阻塞型和混合型[3-4]。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是公認(rèn)的慢性B-CS病人的長(zhǎng)期并發(fā)癥，并且隨著B-CS的進(jìn)展而呈慢性發(fā)展[5]。外科手術(shù)曾經(jīng)在B-CS的治療中占據(jù)主要地位并取得良好療效，而近年來隨著技術(shù)的快速發(fā)展和B-CS、HCC相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科、個(gè)體化、規(guī)范化的綜合診療手段被認(rèn)為能實(shí)現(xiàn)病人的最大獲益。

一、概述

國(guó)內(nèi)外不同中心報(bào)道B-CS病人中HCC的發(fā)病率存在顯著差異，任維榕等[6]歸納國(guó)內(nèi)18項(xiàng)研究中其患病率在0.8%～12.5%，合并患病率為3.6%[95%置信區(qū)間：(2.3%，5.2%)]。埃及學(xué)者[7]報(bào)告研究隊(duì)列中的肝癌發(fā)生率為4.3%，Amarapurkar等[8]報(bào)道的印度B-CS病人中HCC患病率為2%，Moucari等[9]報(bào)道的HCC患病率則高達(dá)11.3%。造成這種差異的原因可能是：①B-CS的病因不同：西方國(guó)家B-CS主要肝靜脈血栓形成所導(dǎo)致，而在亞洲人群中，下腔靜脈阻塞型B-CS是最常見的原發(fā)性B-CS；②B-CS病人中年齡、性別組成的不同及地域差異；③病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn)不同：在B-CS發(fā)生率較高的國(guó)家如中國(guó)、印度、南非等，B-CS病人并發(fā)HCC的風(fēng)險(xiǎn)受到HBV或HCV感染的高度影響；④隨訪時(shí)間不同，且存在一定程度失訪。我國(guó)B-CS病人多起病隱匿、慢性發(fā)展，建立大樣本的長(zhǎng)期隨訪機(jī)制對(duì)揭示這一進(jìn)展過程具有重要意義。

二、發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素

HCC在B-CS背景下的發(fā)生率、臨床特征和危險(xiǎn)因素等尚不明確。有研究表明，B-CS是導(dǎo)致肝硬化和HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]，但其并發(fā)HCC的發(fā)病機(jī)制暫不明確。原發(fā)性B-CS的發(fā)病率和發(fā)病機(jī)制在東西方國(guó)家存在較大差異[11]，目前已提出的B-CS病人并發(fā)HCC的危險(xiǎn)因素有：①下腔靜脈(inferior vena cava，IVC)梗阻。對(duì)于我國(guó)病人，主要的阻塞性病變是肝上或肝后段IVC的膜性或節(jié)段性阻塞。國(guó)內(nèi)外的研究顯示[6-7, 12]，HCC的發(fā)生可能與下腔靜脈的膜性梗阻有關(guān)，甚至有研究[13]顯示長(zhǎng)期IVC梗阻的病人發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)比單純肝靜脈受累的病人高70倍。這可能是由于下腔靜脈阻塞型B-CS和混合型B-CS的病情進(jìn)展更緩慢，長(zhǎng)期的病程導(dǎo)致HCC的高發(fā)病率。②淤血性肝硬化。肝靜脈流出道梗阻導(dǎo)致鄰近肝實(shí)質(zhì)淤血、肝細(xì)胞缺氧，長(zhǎng)期淤血可導(dǎo)致肝竇血栓形成和壓迫、肝細(xì)胞壞死，如果治療干預(yù)或靜脈側(cè)支發(fā)育不能緩解肝竇壓迫，則會(huì)發(fā)生結(jié)節(jié)再生、纖維化，這被認(rèn)為是肝硬化和肝癌可能的發(fā)生機(jī)制[14-15]。病理檢查可見B-CS背景下鄰近HCC的肝實(shí)質(zhì)性肝硬化也支持了這一觀點(diǎn)[9, 16]。③性別。Gwon等[14]報(bào)道女性是B-CS病人肝癌發(fā)生的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但Sakr等[7]的研究顯示，B-CS合并HCC病人以男性為主。而Park等[17]則報(bào)告，肝癌組和非肝癌組在年齡和性別上的比較沒有顯著差異。④因子V Leiden(FVL)突變。FVL突變導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)及易栓傾向，Moucari等[9]的研究顯示，F(xiàn)VL突變與B-CS并發(fā)HCC相關(guān)。而鄭紅等[18]對(duì)4例家族性B-CS、49例散發(fā)性B-CS和106例正常對(duì)照個(gè)體的檢測(cè)并未發(fā)現(xiàn)FVL突變，這提示FVL突變的分布存在地理差異，在我國(guó)B-CS的發(fā)病中不起重要作用。

三、臨床表現(xiàn)

B-CS病人臨床表現(xiàn)復(fù)雜，主要有下腔靜脈高壓綜合征(如下肢水腫、下肢靜脈曲張、色素沉著、陰囊水腫等)、門靜脈高壓癥(肝脾腫大、腹水、食管胃底靜脈曲張、腹壁靜脈曲張、消化道出血等)以及肝功能受損的表現(xiàn)如腹脹、納差、黃疸等癥狀。病人常因表現(xiàn)腹脹、下肢水腫等首發(fā)癥狀而就診，易掩蓋HCC的癥狀，而影響HCC的早期診斷。部分女性病人出現(xiàn)月經(jīng)異常，反復(fù)自然流產(chǎn)及不孕[19]。隨著肝癌的進(jìn)展，病人逐漸出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、乏力、消瘦、胸腹腔積液等，或可捫及腹腔包塊，重癥病人出現(xiàn)肝衰竭甚至休克。如肝癌破裂，會(huì)出現(xiàn)劇烈腹痛、失血性休克等急癥。腫瘤壓迫或侵犯膽管時(shí)，會(huì)出現(xiàn)阻塞性黃疸癥狀；發(fā)生肺、骨、腦轉(zhuǎn)移時(shí)，則出現(xiàn)其相關(guān)的并發(fā)癥。

四、診斷

B-CS和HCC多起病隱匿，臨床癥狀多樣，早期診斷困難，除結(jié)合臨床表現(xiàn)外，還依賴影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病變的部位、程度，以指導(dǎo)治療計(jì)劃。

(一)B-CS的診斷

病人常見腹脹、腹水，也可能以上消化道出血為首發(fā)癥狀；此外，胸腹壁靜脈曲張、水腫和下肢色素沉著等表現(xiàn)也為B-CS的診斷提供線索，但仍可能被誤診為皮膚病、紫癜、血管炎或下肢靜脈曲張。Shin等[20]的研究提示HCC病人的B-CS易受經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)等侵襲性干預(yù)的影響，如病人以肝癌相關(guān)臨床表現(xiàn)為首發(fā)癥狀進(jìn)行診治，可能會(huì)影響對(duì)B-CS的診斷，使隱匿癥狀病人未能納入隊(duì)列研究。

B-CS的影像學(xué)特征包括：①直接征象，特別是肝靜脈和(或)下腔靜脈和靜脈側(cè)支的阻塞或壓迫；②間接征象，特別是肝尾狀葉肥大和結(jié)節(jié)延遲成像的形態(tài)學(xué)改變。目前常用的影像學(xué)檢查手段有彩超、CT、MRI及血管造影等，其中以彩超檢查為首選方法，可以清楚地顯示肝靜脈、下腔靜脈狹窄或梗阻的部位、程度和代償情況。

(二)HCC的診斷

HCC的影像診斷依據(jù)其CT、MRI、超聲造影等動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描。在CT平掃圖像中，B-CS相關(guān)的HCC為等密度或低密度，在動(dòng)脈期和門靜脈期表現(xiàn)為不均勻強(qiáng)化。肝癌結(jié)節(jié)多位于肝緣附近，表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則、直徑>3 cm、不均勻腫塊、單發(fā)(<3個(gè)結(jié)節(jié))等，B-CS相關(guān)HCC病人門靜脈侵犯的發(fā)生率明顯低于病毒性肝炎合并HCC病人[14, 20-21]。

血清甲胎蛋白(AFP)水平可用于HCC的診斷和篩查[22]，B-CS病人血清AFP水平超過15 μg/L的肝臟小結(jié)節(jié)高度提示HCC，應(yīng)對(duì)最大的結(jié)節(jié)進(jìn)行活檢以明確診斷。血清AFP<15 μg/L時(shí)，對(duì)直徑≥3 cm的異質(zhì)性結(jié)節(jié)行活檢以排除HCC。對(duì)直徑<3 cm的均勻性結(jié)節(jié)，血清AFP水平≤15 μg/L的病人，應(yīng)在首次發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)后1年內(nèi)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)(間隔3個(gè)月)，如果病變?cè)诖似陂g保持不變，則間隔時(shí)間延長(zhǎng)為6個(gè)月[23]。有研究[7]顯示血清AFP在臨界值>24.5 μg/L時(shí)對(duì)B-CS中HCC的檢測(cè)具有良好的敏感性和特異性。在HCC高危病人中，應(yīng)當(dāng)通過連續(xù)腹部超聲和血清AFP的檢測(cè)來監(jiān)測(cè)和發(fā)現(xiàn)潛伏期HCC。

(三)HCC與良性增生結(jié)節(jié)的鑒別診斷

在B-CS中，大的良性再生結(jié)節(jié)與肝癌的鑒別診斷有一定困難。60%～80%的B-CS病人經(jīng)肝臟病理檢查可發(fā)現(xiàn)直徑>5 mm的良性再生結(jié)節(jié)[24]。與肝癌相比，良性結(jié)節(jié)規(guī)則、均勻、多、小，良性結(jié)節(jié)在動(dòng)脈期呈均勻增強(qiáng)，在門靜脈期呈輕度強(qiáng)化。多模態(tài)MRI對(duì)于直徑≤2 cm的肝癌具有較高的靈敏度，使用釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA，普美顯)的MRI可提高直徑≤1.0 cm肝癌的檢出率以及對(duì)肝癌診斷與鑒別診斷的準(zhǔn)確性[25]。

五、治療

B-CS合并HCC的治療應(yīng)當(dāng)包括三個(gè)方面：①對(duì)癥治療。針對(duì)病人當(dāng)前不適癥狀，予以利尿藥物減輕腹水、下肢水腫；糾正水、電解質(zhì)紊亂；及時(shí)補(bǔ)充蛋白，改善低蛋白血癥；使用保肝藥物，恢復(fù)肝功能。頑固性胸腔積液、腹腔積液的病人，必要時(shí)可予以穿刺引流。合并食管胃底曲張靜脈破裂出血的，采用內(nèi)鏡套扎、硬化劑注射、介入栓塞等手段緊急止血。②解除肝靜脈和(或)下腔靜脈梗阻，緩解肝臟淤血狀態(tài)，恢復(fù)肝臟血流。③針對(duì)HCC行外科手術(shù)切除、介入治療、肝移植或其他姑息性治療，延長(zhǎng)病人生存期。

目前對(duì)于B-CS和HCC處理時(shí)間先后的問題尚無統(tǒng)一意見。筆者團(tuán)隊(duì)主張先行解除肝靜脈流出道梗阻后盡快行手術(shù)切除或TACE等治療，因肝臟淤血狀態(tài)的解除可延緩HCC的進(jìn)展，并減少肝癌手術(shù)中的出血。已有研究表明，解除肝靜脈流出道梗阻可減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，有效延長(zhǎng)病人生存期。韓新強(qiáng)等[26]則認(rèn)為，肝臟淤血狀態(tài)有利于碘油在病灶的沉積，化療藥物在病灶中的作用時(shí)間也相應(yīng)延長(zhǎng)，對(duì)于整體治療效果是有益的，因此應(yīng)當(dāng)先行HCC的TACE治療再行B-CS的介入治療。這是外科醫(yī)生與介入科醫(yī)生基于其專業(yè)背景考慮而從不同角度給出的治療方案，在病人的個(gè)體化診治中如何權(quán)衡利弊、選擇最優(yōu)方案，仍然需要結(jié)合醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)慎重考慮。

(一)B-CS的治療

1.介入治療 介入治療因其創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性強(qiáng)、療效肯定等優(yōu)勢(shì)，在B-CS的治療中得到廣泛應(yīng)用。①對(duì)于下腔靜脈狹窄或膜性梗阻的B-CS病人，多采用經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)，其效果確切，病人的臨床癥狀和體征得到較快緩解，肝功能得到顯著改善。②肝靜脈狹窄的B-CS病人，同樣可以采用PTA擴(kuò)張狹窄血管，而肝靜脈閉塞者應(yīng)先開通閉塞處再行血管球囊擴(kuò)張成形。③混合型B-CS多選擇先開通下腔靜脈，再開通肝靜脈，如主肝靜脈通暢或副肝靜脈代償良好、門-體間側(cè)支循環(huán)豐富、門靜脈高壓癥狀不明顯時(shí)，僅需開通下腔靜脈即可。④多次PTA術(shù)后再發(fā)狹窄，或IVC/HV節(jié)段性閉塞、廣泛血栓形成等不適宜行血管成形的病人，血管內(nèi)支架植入術(shù)(endovascular stent implantation，ESI)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)等介入手段，仍然可以起到良好效果[27]。但我們認(rèn)為，對(duì)于肝靜脈阻塞型B-CS，尤其是肝靜脈廣泛閉塞者，TIPS并不能實(shí)現(xiàn)在門靜脈分支與肝靜脈間建立通道，而只能稱之為經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝靜脈成型或再通術(shù)(transjugular hepatic venoplasty/venoreconstruction shunt,THVS),其能在一定程度上降低門靜脈壓力，但并未解決肝靜脈阻塞的問題。介入治療禁忌證：頑固性大量腹水；凝血功能障礙；心、肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害；肝靜脈或下腔靜脈阻塞遠(yuǎn)端血栓形成。隨著攪拌溶栓、預(yù)開通、吸溶栓聯(lián)合球囊擴(kuò)張等技術(shù)的發(fā)展，隔膜下方血栓已經(jīng)不是介入治療的絕對(duì)禁忌證。

2.外科治療 外科治療包括傳統(tǒng)的病變隔膜根治術(shù)、各類分流術(shù)(如門-體分流、腸-腔分流、脾-腎分流等)、各類轉(zhuǎn)流術(shù)(如腔-房轉(zhuǎn)流、腔-腔架橋術(shù)等)。手術(shù)指征及術(shù)式選擇：①對(duì)于介入術(shù)后多次復(fù)發(fā)、病變隔膜厚韌、斜膜、閉塞段較長(zhǎng)、下腔靜脈畸形的B-CS病人，可實(shí)施根治術(shù)、腔-房轉(zhuǎn)流術(shù)等；②介入術(shù)破膜時(shí)意外撕裂下腔靜脈導(dǎo)致大出血，可緊急行隔膜根治+血管修補(bǔ)術(shù)；③合并門靜脈廣泛血栓形成、海綿樣變或肝靜脈廣泛閉塞致穿刺道不易建立時(shí)，可選擇門-體分流術(shù)如遠(yuǎn)端脾-腎分流等，可附加賁門周圍血管離斷術(shù)降低發(fā)生上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)；④許培欽等[28]提出改良脾-肺固定術(shù)治療肝靜脈型及混合型B-CS，對(duì)于不宜行根治術(shù)、轉(zhuǎn)流術(shù)或門-體分流術(shù)，或介入治療失敗或復(fù)發(fā)的病人，改良脾-肺固定術(shù)仍然可以取得良好的遠(yuǎn)期效果。B-CS手術(shù)治療的禁忌證不應(yīng)完全借鑒肝炎后肝硬化分流手術(shù)，對(duì)于肝功能Child-Pugh C級(jí)病人，通過術(shù)前的恢復(fù)治療，手術(shù)仍然可以取得良好的效果。而頑固性腹水伴腹腔間隔室綜合征、心肺功能不全、凝血功能障礙等仍然是手術(shù)治療的禁忌證。

3.抗凝/溶栓治療 B-CS血管架橋術(shù)后、介入治療術(shù)后，常規(guī)應(yīng)用抗凝藥物，目的在于預(yù)防人工血管內(nèi)血栓形成及介入治療后復(fù)發(fā)。對(duì)于IVC阻塞合并血栓的B-CS，直接開通IVC可能導(dǎo)致血栓脫落，發(fā)生致死性肺栓塞。目前常用的治療方案為股靜脈置管溶栓，聯(lián)用抗凝藥物，達(dá)到快速溶解血栓的目的，再行二期PTA。

(二)HCC的治療

1.根治性切除 肝癌的根治性切除是病人獲得長(zhǎng)期生存的重要手段，國(guó)內(nèi)有報(bào)道顯示B-CS合并HCC病人行肝癌切除術(shù)后的中位生存期可達(dá)到76個(gè)月，高于乙型肝炎相關(guān)肝癌切除術(shù)后中位生存期的38個(gè)月。合并B-CS的肝癌病人往往存在長(zhǎng)期的慢性肝臟損傷，術(shù)前應(yīng)評(píng)估病人肝功能水平及肝功能儲(chǔ)備，嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證。

2.TACE治療 TACE的適應(yīng)證廣泛，在國(guó)外一項(xiàng)20例下腔靜脈膜性梗阻合并HCC病人行TACE治療后的回顧性研究中[14]，其3年和5年生存率分別為61%和46%。國(guó)內(nèi)的研究[21]也顯示，TACE對(duì)于B-CS相關(guān)的HCC病人有良好療效，有助于延長(zhǎng)其生存期。

3.局部消融治療 主要包括射頻消融、微波消融、無水乙醇注射、高強(qiáng)度超聲聚焦消融等，具有方便、經(jīng)濟(jì)、微創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于高齡、合并癥多、肝功能差、腫瘤位于深部的病人，仍然具有良好療效。超聲引導(dǎo)下的射頻消融是最常用的消融治療，其對(duì)于單個(gè)直徑≤2 cm的肝癌療效類似甚至高于手術(shù)切除[29]，但目前尚缺乏對(duì)B-CS合并HCC行射頻消融治療的系統(tǒng)研究。

4.肝移植 肝移植始終是肝癌的根治性解決方案之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術(shù)切除或局部消融治療的早期肝癌病人。原位肝移植、背馱式肝移植等傳統(tǒng)移植術(shù)式常因肝靜脈、肝后段下腔靜脈血栓、閉塞等導(dǎo)致手術(shù)失敗或B-CS復(fù)發(fā)，隨著橋式背馱式肝移植、心房懸吊式肝移植、腔靜脈切除橋式肝移植等術(shù)式[30]應(yīng)用于終末期肝病的B-CS并取得良好療效，對(duì)于合并HCC的B-CS，肝移植不失為一種有效的治療方法。

5.全身治療 國(guó)內(nèi)外多中心開展的索拉非尼、侖伐替尼等[31-32]臨床研究顯示，對(duì)于中晚期肝癌病人，靶向治療可使病人獲得良好的生存收益。國(guó)內(nèi)將索拉非尼、侖伐替尼為主的靶向治療作為晚期HCC的一線治療策略。此外，國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗在多中心的臨床試驗(yàn)中也表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和安全性[33]。靶向治療、免疫治療及放化療的聯(lián)合是目前臨床研究的熱點(diǎn)，也是中晚期HCC治療的趨勢(shì)，而早期HCC切除或介入、射頻治療后的全身治療同樣具有重要意義。2019年新版的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范[34]還將中醫(yī)治療列入方案，認(rèn)可其在改善臨床癥狀、提高機(jī)體抵抗力、減輕放化療不良反應(yīng)、提高病人生活質(zhì)量等方面的積極作用。

六、結(jié)語

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和影像技術(shù)的進(jìn)步，人們對(duì)B-CS的認(rèn)識(shí)逐漸擴(kuò)展，HCC被認(rèn)為是B-CS的主要并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制暫不明確，HCC一旦發(fā)生將嚴(yán)重影響B(tài)-CS的預(yù)后。B-CS合并HCC雖然整體發(fā)病率偏低，但由于我國(guó)巨大的人口基數(shù)及流行病學(xué)資料的不完善，B-CS合并HCC的病人數(shù)量仍然較多。目前國(guó)內(nèi)外仍然以B-CS合并HCC的小樣本回顧研究為主，缺乏高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，其診治方案仍然以專家意見和醫(yī)生的長(zhǎng)期實(shí)踐為指導(dǎo)，尚缺乏大樣本的長(zhǎng)期隨訪。我國(guó)B-CS病人多隱匿起病，慢性發(fā)展，因而對(duì)于B-CS病人中早期HCC的發(fā)現(xiàn)和干預(yù)尤為重要。