付振東，李月勝，上官建營

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四○醫(yī)院肝膽外科,甘肅 蘭州 730050)

隨著人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，全球肥胖、糖尿病、高血脂、心血管病等疾病的患病人數(shù)呈快速增長趨勢。全球慢病危險因素協(xié)作組(NCD Risk Factor Collaboration, NCD RisC)最新公布的數(shù)據(jù)表明，自1975年至2014年，中國18歲以上肥胖人口已從240萬劇增至8 960萬，男性和女性分別占世界肥胖人口的16.3%和12.4%，已超越美國成為世界第一肥胖人口大國[1]。同時,NCD RisC發(fā)布的數(shù)據(jù)表明,全球男性糖尿病患病率由1975年的4.3%增長至2014年的9.0%,女性糖尿病患病率由1975年的5.0%增長至2014年的7.9%,中國糖尿病患病率增長尤為迅速[2]。目前，肥胖及糖尿病已成為一個日益嚴重的全球性的公共健康問題。肥胖病人易發(fā)生諸如心血管疾病、胃腸道疾病、2型糖尿病(T2DM)、關(guān)節(jié)和肌肉疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及心理疾病等一系列問題，而肥胖更是誘發(fā)糖尿病的重要危險因素[3-4]。有研究報道，在T2DM病人中，約55%的病人患有肥胖癥。此外，美國第三次健康營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果顯示，50歲以上的糖尿病病人中有86%存在糖代謝異常[4-5]。有關(guān)肥胖及T2DM的治療傳統(tǒng)治療方案主要包括改善飲食、加強運動、使用減肥藥及降糖藥等，隨著研究的不斷深入，減重代謝手術(shù)作為一種治療肥胖合并糖尿病病人的方式逐漸興起，現(xiàn)已被國內(nèi)外多個專業(yè)機構(gòu)視為一種治療肥胖合并T2DM的有效手段。

一、減重代謝外科的研究現(xiàn)狀

減重代謝外科是指通過外科手段來降低肥胖病人體重，改善T2DM病人血糖以降低其并發(fā)癥對人體帶來的危害的一門學(xué)科。1952年，Henrikson[6]實施了第一例減重手術(shù)，通過切除病人部分小腸而提高了病人的生活質(zhì)量。經(jīng)過20多年的發(fā)展，1977年，Griffen改善胃旁路術(shù)式，將殘胃與空腸進行Roux-en-Y式吻合而推動減重外科進入新的發(fā)展階段[7]。隨著研究者對減重手術(shù)認識的不斷深入，其在改善血糖、血壓、血脂等代謝問題方面的作用被挖掘，2007年美國減重外科協(xié)會更名為美國代謝與減重外科學(xué)會，這樹立了人們對該類學(xué)科新的認識。1995年，Pories醫(yī)生采用外科手術(shù)治療重癥肥胖癥合并T2DM病人的時候發(fā)現(xiàn)，術(shù)后該病人的體重不僅明顯減輕，其血糖水平也恢復(fù)正常，因而“手術(shù)治療糖尿病的概念” 也應(yīng)運而生[8-9]。減重代謝外科的不斷發(fā)展及人們對其研究的不斷深入，使其在治療肥胖合并T2DM病人的臨床療效得到充分肯定，該治療方式已被多個世界醫(yī)學(xué)和科學(xué)協(xié)會的最新指南所推薦，隨著減重代謝外科在臨床應(yīng)用中的不斷成熟，相關(guān)指南對其在臨床應(yīng)用中的適應(yīng)證也不斷具體化。

(1)2012年美國胃腸內(nèi)鏡外科醫(yī)師學(xué)會頒布《腹腔鏡肥胖外科臨床應(yīng)用指南(2008年版) 》。該指南提出，BMI超過40 kg/m2或BMI超過35 kg/m2,已合并有肥胖導(dǎo)致的內(nèi)科疾病病人，可選擇手術(shù)減重[10]。

(2)2013年ASMBS Clinical Issues Committee頒布《Bariatric surgery in class Ⅰ obesity (body mass index 30～35 kg/m2) 》，將BMI 30～35 kg/m2的肥胖者納入減重手術(shù)治療范疇，拓展了減重代謝手術(shù)指征[11]。

(3)2018年American Society for Metabolic and Bariatric Surgery Clinical Issues Committee頒布《ASMBS Updated Position Statement on Bariatric Surgery in Class Ⅰ Obesity (BMI 30～35 kg/m2)》，進一步強調(diào)BMI 30～35 kg/m2的肥胖合并T2DM病人可施行減重代謝手術(shù)控制肥胖及糖尿病[12]。

我國減重代謝外科起源于2003年鄭成竹等完成的第一例腹腔鏡下減重手術(shù)[13]。近年來，隨著減重代謝外科在我國的不斷開展，減重手術(shù)已作為一種治療肥胖癥和T2DM的有效手段被人們所接受。同時，為了促進減重代謝手術(shù)的規(guī)范化開展，近年來我國也制定了相關(guān)指南。

(1)2007年《中國肥胖病外科治療指南(2007版)》頒布，將由單純脂肪過剩引起的伴發(fā)病(代謝紊亂綜合征)作為減重手術(shù)治療依據(jù)[14]。

(2)2010年《中國糖尿病外科治療專家指導(dǎo)意見(2010)》指出，病人年齡≤65歲，T2DM病人的病程≤15年，病人胰島儲備功能在正常下限1/2以上，C肽≥正常低限值的1/2，可考慮手術(shù)治療以控制糖尿病[15]。

(3)2011年《手術(shù)治療糖尿病專家共識》指出，將BMI作為手術(shù)治療糖尿病主要衡量標準[16]。

(4)2013年《減肥手術(shù)病人圍手術(shù)期營養(yǎng)、代謝和非手術(shù)支持臨床實踐指南2013年更新(上)》頒布，對手術(shù)適應(yīng)證、手術(shù)方式選擇、 術(shù)前管理、術(shù)后護理及隨訪做出具體要求[17]。

(5)2014年《中國肥胖和2型糖尿病外科治療指南(2014)》頒布，進一步規(guī)范了肥胖及糖尿病外科治療適應(yīng)證[18]。

(6)2019年《中國肥胖及2型糖尿病外科治療指南(2019)版)》的頒布，對減重代謝手術(shù)相關(guān)問題做出了更為明確的指導(dǎo)[19]。

我國指南的不斷修訂，逐步規(guī)范了手術(shù)指征、術(shù)式選擇，明確了手術(shù)禁忌證及并發(fā)癥等方面的問題。雖然，我國的減重代謝外科已取得了較大發(fā)展，但與國外相比，我國減重代謝外科仍處于發(fā)展初期，分析原因如下：①相比歐美發(fā)達國家，國人整體BMI處于較低水平；②對肥胖和糖尿病及其并發(fā)癥對人體所帶來的危害認識不深刻；③對于該類內(nèi)科疾病采用手術(shù)治療的接受程度較低；④國內(nèi)減重代謝外科發(fā)展程度低，沒有科學(xué)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)支持和統(tǒng)一的診療規(guī)范。

二、減重外科手術(shù)在肥胖及T2DM治療中的應(yīng)用

肥胖合并糖尿病被認為是一種傳統(tǒng)的內(nèi)科疾病，治療以生活方式的改善、飲食控制、藥物治療等為主，但治療效果不甚理想[20-21]。減重代謝外科的出現(xiàn)突破性地改變了此類代謝性疾病的治療策略，不管是短期療效還是長期預(yù)后，手術(shù)治療肥胖合并糖尿病及改善相關(guān)并發(fā)癥都具有顯著的療效。Schauer等[22]進行的一項隨機對照研究結(jié)果顯示，相比糖尿病藥物治療，胃袖狀切除術(shù)(sleeve gastrectomy, SG)和Roux-en-Y胃旁路術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass， RYGB)更能有效降低體重并維持減重效果，并能明顯改善或緩解T2DM。

目前，根據(jù)肥胖與代謝病外科手術(shù)原理可分為三類: 限制攝入型、吸收不良型及聯(lián)合型。限制攝入型主要包括: 可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)(adjustable gastric banding, AGB)、SG、胃折疊術(shù)(gastric placation, GP)及內(nèi)鏡下胃內(nèi)氣囊置入術(shù)(endoscopic intragastric balloon， bioenterics intragastric balloon，BIB)等；吸收不良型主要有: 膽胰轉(zhuǎn)流及十 二 指 腸 轉(zhuǎn) 位 術(shù)(biliopancreatic diversion with duodenalswitch，BPD-DS); 聯(lián) 合 型 主 要 包 括: RYGB、迷你胃旁路術(shù)(mini gastric bypass，MGB)。其中最常見的代表術(shù)式主要有: RYGB、SG、AGB 等[23]。

AGB通過限制胃容積，減少食物攝入而達到減重目的。Papadimitriou 等[24]回顧性分析研究指出，AGB 是有效治療肥胖癥的術(shù)式之一，且術(shù)后1年、2年、3年的減重比分別高達41.7%、49.7%、50.2%。O′Brien 等[25]一項長達15年的前瞻性研究中，通過對3 225例病人的隨訪表明，術(shù)后 15 年的減重比高達47.1%，術(shù)后 16 年的減重比則高達 62%。1995年，Pories等[9]對608例肥胖或合并T2DM病人進行胃轉(zhuǎn)流手術(shù)，并對146例接受手術(shù)的病人進行了長達14年的隨訪，發(fā)現(xiàn)病人短期術(shù)后體重減輕明顯，在不需藥物控制情況下血糖也明顯改善，長期隨訪發(fā)現(xiàn)，病人T2DM治愈率可達到83%。同時，根據(jù)術(shù)者操作技術(shù)的差異，也會出現(xiàn)膈肌損傷、氣胸、胃穿孔以及食管炎、胃小囊擴張、束帶滑動、嘔吐等近、遠期并發(fā)癥。目前此類手術(shù)主要適于年輕、妊娠及不愿意接受腸道重建的病人。

SG作為近年來發(fā)展的術(shù)式，不僅減少胃容積，且不改變胃腸道的正常生理狀態(tài)，手術(shù)簡單，并發(fā)癥少。Golomb等[26]報道了針對433例行SG病人的大樣本隨訪研究,結(jié)果顯示術(shù)后1、3、5年的體重減輕指數(shù)分別高達76.8%、69.7%與56.1%；糖尿病完全緩解分別占46.3%、48.0%與45.5%;同時，近50%的病人高血壓得到治愈。Li等[27]報道了18 449例RYGB、SG手術(shù)的Meta分析，結(jié)果顯示，SG術(shù)后T2DM及睡眠呼吸暫停的緩解效果顯著，與RYGB并無明顯差異。SG常見的并發(fā)癥包括反流性食管炎、狹窄、胃漏等。該術(shù)式主要應(yīng)用于極度肥胖與代謝病病人。

RYGB術(shù)式主要通過曠置胃大部及近端小腸而達到減重及緩解T2DM效果。Marceau等[28]進行的一項長期隨訪表明，RYGB術(shù)后體重減輕指數(shù)為60%～70%，治療T2DM的有效率為80%～85%。大量研究表明，該手術(shù)不但減重效果好，同時也會明顯改善此類病人的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAHS)、高脂血癥、高血壓等，該術(shù)式最常見的并發(fā)癥有吻合口瘺、吻合口潰瘍、反流性食管炎、出血等。

需要強調(diào)的是，減重代謝手術(shù)在獲得糖尿病治愈和體重減輕的同時，最重要的是有效預(yù)防肥胖癥及糖尿病繼發(fā)的大小血管并發(fā)癥、OSAHS、偏頭痛、多囊卵巢綜合征等并發(fā)癥。有研究表明，RYGB手術(shù)可以緩解76%肥胖合并OSAHS病人的睡眠呼吸暫停癥狀[29-30]。RYGB及SG也可明顯降低肥胖合并高血壓病人血壓、降低體內(nèi)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和三酰甘油的量[22，31]，同時該類手術(shù)對于支氣管哮喘、抑郁、壓力性尿失禁、退行性骨關(guān)節(jié)病等均有不同程度的改善[32-33]?？梢姡还苁侵委煼逝职Y和T2DM，還是防止前二者所引起的微血管、代謝等并發(fā)癥方面，減重代謝手術(shù)均能發(fā)揮重要作用。同時，除了上述方面，將來有望發(fā)現(xiàn)更多因為減重代謝手術(shù)而獲益的疾病。

減重代謝手術(shù)可以改善T2DM、肥胖及其并發(fā)癥，但同時仍存在一些問題，如：安全性、有效性并沒有大規(guī)模數(shù)據(jù)支持，手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)方式的選擇，操作要點沒有統(tǒng)一的規(guī)范，手術(shù)的潛在風(fēng)險，術(shù)后并發(fā)癥等沒有多中心臨床研究。盡管國內(nèi)外專科機構(gòu)頒布了一系列指南并加強對這方面相關(guān)知識的規(guī)范和普及，但是這些問題仍然缺乏大量臨床數(shù)據(jù)的支持，且國內(nèi)外的觀點不一，存在廣泛的爭議。2015年第二屆糖尿病外科峰會(DSS-2)上通過對減重代謝手術(shù)目的、整個手術(shù)過程評估和管理、術(shù)式選擇、并發(fā)癥結(jié)局衡量、手術(shù)風(fēng)險和獲益評估等方面論證，得出最終共識和立場聲明[34]，這成為國內(nèi)外眾多專業(yè)機構(gòu)公認的糖尿病外科治療的立場聲明，該聲明對現(xiàn)有的臨床和基礎(chǔ)研究證據(jù)進行最完善最深入的分析總結(jié)，并對手術(shù)病人術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后全面評估，最終得出結(jié)論，其具有很強的循證性、實用性、指導(dǎo)性和專業(yè)性。2014年、2019年中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會肥胖和糖尿病外科醫(yī)師委員會(CSMBS)頒布《中國肥胖和2型糖尿病外科治療指南》，指南參照我國專家指導(dǎo)意見和共識，規(guī)定了肥胖和T2DM外科治療的適應(yīng)證和禁忌證，術(shù)前評估和術(shù)后管理、隨訪、并發(fā)癥情況等具體指導(dǎo)意見，為我國減重代謝外科的健康發(fā)展提供了相對科學(xué)而明確的指導(dǎo)意見[5-6]。

三、減重代謝外科治療糖尿病以及肥胖的機制

隨著相關(guān)研究者對減重代謝外科的深入研究，其在減輕體重及治愈糖尿病的機制也逐漸明了：一方面通過食物攝入吸收的減少降低體重，同時改善糖尿?。涣硪环矫?，術(shù)后腸道內(nèi)分泌及微環(huán)境的改變，是術(shù)后病人血糖在短期內(nèi)恢復(fù)正常的主要原因。

(一)攝入及吸收明顯減少

不管是限制攝入類手術(shù)、限制吸收類手術(shù)還是混合型手術(shù)，都伴隨著食物攝入或者食物經(jīng)腸道吸收的明顯減少。研究表明[35]，RYGB術(shù)后進食習(xí)慣和進食量明顯減少。伴隨著RYGB術(shù)后胃容積的明顯減少及腸道結(jié)構(gòu)的改變，病人食物攝入量明顯減少，這時病人進少量食物后即可出現(xiàn)飽腹感，同時較大程度降低病人的進食速度。不僅如此，術(shù)后病人難以控制的進食習(xí)慣和對食物的渴望程度都會有明顯變化。此外，胃腸結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致胃腸激素的變化也與食物攝取與吸收的關(guān)系密切。

后腸學(xué)說認為，胃腸手術(shù)后消化道的重組使未被消化或部分消化的食物提早進入后腸(末端回腸及結(jié)腸)，可刺激后腸L細胞分泌高血糖素樣肽-1(GLP-1)、多肽YY(PYY)[36]。研究表明[37-38]，代謝手術(shù)后胃饑餓素(ghrelin)水平的下降以及GLP-1、PYY和胃泌素調(diào)節(jié)素(OXM)的分泌增多也對降低食欲、減緩食物攝入、抑制胃排空、延緩食物消化方面起到了至關(guān)重要的作用。胃饑餓素是體內(nèi)唯一具有促食效應(yīng)的激素，SG術(shù)后分泌該激素的細胞減少導(dǎo)致胃饑餓素分泌減少，進而降低病人食欲，減少食物攝入。GLP-1、PYY、OXM等是腸道內(nèi)分泌細胞分泌的激素，此類激素在SG、RYGB等手術(shù)后明顯增加，并通過降低食欲、延遲胃排空、抑制食物消化等方面起到治療肥胖及糖尿病的作用。

病人營養(yǎng)攝入及吸收減少的過程中如何改善血糖代謝水平？研究表明[39]，伴隨著人體攝入及吸收能量的減少及體重的降低，體內(nèi)各脂質(zhì)成分明顯減少，而脂聯(lián)素水平明顯上升，同時體內(nèi)脂肪組織炎癥反應(yīng)明顯減輕，進而提高肝臟、骨骼肌等細胞內(nèi)胰島素受體敏感性并促進胰島β細胞功能修復(fù)，進一步使T2DM病人血糖改善。

(二)激素調(diào)控體內(nèi)代謝及控制血糖

在機體攝入及吸收營養(yǎng)成分減少的同時，代謝手術(shù)后腸道激素分泌的變換對血糖調(diào)控及糖尿病病人血糖恢復(fù)起著更為重要的作用。截至目前，眾多激素已被發(fā)現(xiàn)與此類調(diào)節(jié)有關(guān)，關(guān)系最為密切的有GLP-1、PYY、OXM、胃饑餓素、促胰島素分泌因子(GIP)[37,40-41]等。GLP-1在調(diào)控血糖及改善肥胖癥方面的作用尤為重要。GLP-1在RYGB、SG等代謝手術(shù)后腸道內(nèi)該激素分泌明顯增多，GLP-1入血后一方面刺激胰島素的釋放，除此以外還可以增加胰島素基因表達、促進胰島素前體合成、恢復(fù)胰島素受體的敏感性、抑制胰高血糖素釋放和促進糖原合成等[36，40-42]。PYY和OXM在調(diào)節(jié)血糖及改善肥胖癥過程中所起的作用與GLP-1有很多相同點，但沒有GLP-1所起的作用關(guān)鍵。雖然GLP-1改善血糖的效果明顯，但代謝手術(shù)后腸道GLP-1激素分泌增多的具體機制仍不明確，各種術(shù)式導(dǎo)致GLP-1分泌增多的途徑是否相同仍需進一步研究明確。此外，GLP-1是否在術(shù)后T2DM緩解及治愈方面起主導(dǎo)作用仍不明確。

GIP是調(diào)節(jié)代謝手術(shù)后血糖及體重減輕的又一重要激素，由十二指腸K細胞分泌。代謝手術(shù)后GIP分泌增加，并通過刺激胰島β細胞釋放胰島素、刺激脂肪細胞吸收血糖并參與合成代謝、誘導(dǎo)胰島細胞增殖、延緩其凋亡等方式使血糖得到控制[29]。

前腸學(xué)說[43]認為，前腸(十二指腸及近段空腸)存在T2DM致病因素，食物通過前腸可能觸發(fā)了一種與腸促胰素相對抗的負向調(diào)節(jié)信號，從而抑制了胰島素的作用。而胃旁路手術(shù)正是繞過了內(nèi)分泌活躍的前腸，加之進食量減少，從而緩解T2DM。

另外，減重手術(shù)后腸道內(nèi)環(huán)境的改變與術(shù)后體重下降、血糖改善以及糖尿病緩解有著密切關(guān)系。Furet等[44]分析了RYGB術(shù)后人群和大鼠糞便樣本中腸道菌群,發(fā)現(xiàn)厚壁菌門和擬桿菌門產(chǎn)生了明顯變化,認為該變化是RYGB術(shù)后體重下降、代謝改善,以及與相關(guān)的炎性反應(yīng)減弱的一種可能機制。

除上述原因，減重代謝手術(shù)還可能通過改善腸道內(nèi)環(huán)境、通過其他方式調(diào)節(jié)胰島細胞功能及減輕胰島素抵抗等方面在治療肥胖癥及T2DM方面發(fā)揮作用。其具體途徑及機制還需實驗及臨床數(shù)據(jù)進一步探討。

四、減重外科的發(fā)展展望

雖然減重代謝手術(shù)應(yīng)用治療糖尿病和肥胖癥時效果明顯，但受限于傳統(tǒng)觀念和安全性、預(yù)后等方面的顧慮，國人對于外科方式解決這類代謝疾病的接受程度基本處于初級水平，大部分人仍然接受不了這種科學(xué)觀點。鑒于這種情況，通過科學(xué)研究充分論證此類外科治療相關(guān)的有效性和安全性、國內(nèi)專業(yè)機構(gòu)充分認可其合理性和實用性并制定相關(guān)的科學(xué)指南、通過不同方式的宣傳形式使大眾更好地接受減重代謝方面的相關(guān)知識，才能推進國內(nèi)減重代謝外科的發(fā)展，為我國健康水平的提升和減輕社會經(jīng)濟負擔(dān)發(fā)揮積極有效的作用。

同時，臨床醫(yī)生在施行這類手術(shù)的同時，不應(yīng)單純強調(diào)肥胖癥及T2DM的改善，更應(yīng)該關(guān)注術(shù)后隨著體重減輕及血糖改善所帶來的因肥胖和高血糖所引起的微血管、多囊卵巢綜合征、OSAHS等并發(fā)癥的改善。在施行手術(shù)的過程中，也應(yīng)該全面評估病人術(shù)前情況，嚴格遵循國內(nèi)外專業(yè)指南，制定合理手術(shù)方式，并做好術(shù)后護理及隨訪。通過不斷地努力使外科方式治療糖尿病及肥胖癥成為一種為肥胖及T2DM病人廣泛接受的一種臨床診療規(guī)范，提高此類病人的生活質(zhì)量。