李金玲趙長(zhǎng)青李璐鑫

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis,AR）舌下含服特異性免疫治療（Sublingual immunotherapy,SLIT）作為可有效阻斷AR自然病程的對(duì)因治療[1]，具有無(wú)創(chuàng)性、便捷性、不良反應(yīng)輕微且發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，目前已成為國(guó)際共識(shí)[2-4]。盡管塵螨是引起AR主要變應(yīng)原之一[5]，但臨床上大部分患者存在除塵螨之外其他變應(yīng)原致敏，標(biāo)準(zhǔn)粉塵螨制劑SLIT對(duì)單一塵螨致敏及多重致敏的AR患者療效是否有區(qū)別一直存在爭(zhēng)議，也影響臨床醫(yī)生對(duì)SLIT適應(yīng)證和療效判斷，且造成了患者對(duì)治療的誤解。本文對(duì)接受粉塵螨滴劑SLIT的單一塵螨致敏與多重致敏患者的療效和依從性進(jìn)行了觀察，希望從一個(gè)側(cè)面深入了解SLIT潛在的治療價(jià)值，及對(duì)包括塵螨在內(nèi)的多重致敏原療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 臨床資料

選取2017年1月始于山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院門診接受SLIT并成功隨訪的120例中-重度AR患者，男67例，女53例，年齡5～64歲，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)診斷與治療指南[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有鼻中隔偏曲、鼻息肉、哮喘、阿司匹林耐受不良綜合征等呼吸系統(tǒng)疾?。虎?周內(nèi)使用抗過敏藥物和糖皮質(zhì)激素類藥物；③曾接受過免疫治療、有免疫性疾病患者；④肝腎功能不全；⑤妊娠、哺乳期女性。分組標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)，分為單一塵螨致敏組和多重致敏組，納入皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)的變應(yīng)原分為吸入組和食物組兩類，吸入組包括粉塵螨、樹木組合（楊楊樹/柳樹/榆樹）、艾蒿、貓毛、狗毛、蟑螂，食物組包括蛋清、牛奶、花生、黃豆、牛羊肉、海鮮魚類組合、蝦、蟹。單一致敏組56例，粉塵螨≥++；多重致敏組64例，粉塵螨≥++以上，同時(shí)合并其他變應(yīng)原致敏，其中2種變應(yīng)原致敏者19例，≥3種變應(yīng)原致敏者45例。

2 治療方案

對(duì)兩組受試者采用標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑（商品名：暢迪，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060012，浙江我武生物科技股份有限公司）按說明進(jìn)行SLIT。治療過程包括遞增及維持劑量2個(gè)階段。舌下含服粉塵螨滴劑2分鐘后吞咽，每天1次，第1周、第2周、第3周依次使用1、2、3號(hào)。1、2、3號(hào)每周7d的劑量依次為1、2、3、4、6、8、10滴。第4～5周用4號(hào)，每次3滴；第6周以后用5號(hào)維持，每次2滴。＜14歲兒童僅用至4號(hào)維持，每次3滴，直至整個(gè)療程（2年）結(jié)束。治療期間如癥狀加重可輔以常規(guī)藥物治療，包括口服和（或）局部抗組胺藥，鼻噴激素，癥狀難以控制輔以口服激素。

3 隨訪

全部患者均建立檔案，行SLIT療程、療效、不良反應(yīng)宣教，每2周行門診復(fù)查或電話隨訪，詢問并記錄藥物耐受情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況，詳細(xì)記錄停藥原因及時(shí)間，治療中出現(xiàn)嚴(yán)重過敏囑立即停藥并及時(shí)來(lái)院就診。

4 觀察指標(biāo)

4.1 療效評(píng)定

參考?xì)W洲變應(yīng)性反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(huì)（EAACI）指南[1]推薦的癥狀藥物聯(lián)合評(píng)分（combined symptom and medication score，CSMS），總分0～6分，其中癥狀評(píng)分0～3分，藥物評(píng)分0～3分。癥狀評(píng)分：6項(xiàng)癥狀（鼻癢、噴嚏、流涕、鼻塞、眼紅癢、流淚），每項(xiàng)癥狀按照輕、中、重程度評(píng)分1～3分，癥狀評(píng)分＝總癥狀評(píng)分／癥狀個(gè)數(shù)；藥物評(píng)分：口服和（或）鼻用抗組胺藥記1分；鼻噴激素記2分；口服激素記3分，相加即為CSMS，CSMS分值與療效呈反比。

4.2 依從性

SLIT療程≥2年視為依從性好，＜2年視為依從性差。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

1 治療完成情況及結(jié)果

120例受試者均完成隨訪，單一致敏組56例，其中25例完成2年SLIT，多重致敏組64例，其中29例完成2年SLIT。120例患者均未發(fā)現(xiàn)藥物引起的全身嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2 療效分析

2.1 組內(nèi)比較

粉塵螨SLIT對(duì)兩組治療均有效，基線時(shí)和治療2年時(shí)CSMS相比，單一致敏組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），多重致敏組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 組間比較

基線時(shí)，單一致敏組與多重致敏組CSMS相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.5），治療2年時(shí)，單一致敏組與多重致敏組CSMS相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.5），見表1。

表1患者SLIT療效情況

2.3 SLIT依從性

完成隨訪的120例患者中，單一致敏組中完成2年治療者25例，多重致敏組中完成2年治療者29例。35例治療中足2年。單一致敏組、多重致敏組依從性好的比例分別為44.64%（25/56）、45.3%（29/64），兩組依從性比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.09，P＞0.05)。

SLIT依從性差原因 整體依從性差的患者66例（單一致敏組31例，多重致敏組35例），主要包含以下原因（見表2）：長(zhǎng)療程無(wú)法堅(jiān)持、癥狀改善不滿意，自覺癥狀好轉(zhuǎn)停用、經(jīng)濟(jì)因素、不良反應(yīng)、聽從非醫(yī)務(wù)人員建議停用、其他未知原因。

表2 SLIT依從性差原因

2.4 SLIT安全性

120例患者中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，6例出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，其中1例出現(xiàn)皮膚過敏，1例出現(xiàn)哮喘，2例出現(xiàn)口腔黏膜麻木，2例出現(xiàn)胃腸道癥狀，予以停藥后癥狀均緩解，未行特殊處理。

討論

SLIT從最初應(yīng)用于臨床至今近30年內(nèi)，其有效性與安全性已得到充分證實(shí)[3，7，8]，針對(duì)單一致敏和多重致敏AR患者的SLIT療效比較，國(guó)內(nèi)外眾多臨床試驗(yàn)已證實(shí)，Ortiz等[7]通過對(duì)單一致敏及多重致敏的SLIT療效進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)兩組療效沒有顯著差異，Kim等[8]報(bào)道兩組患者表現(xiàn)出不同免疫學(xué)改變，但接受單過敏原SLIT治療的多敏組患者鼻部癥狀臨床改善與單敏組相當(dāng)，國(guó)內(nèi)邢瓊波等[9]對(duì)單一致敏和多重致敏伴有哮喘兒童AR研究表明，粉塵螨滴劑SLIT對(duì)兩組治療效果無(wú)明顯差別。本研究發(fā)現(xiàn)，SLIT 2年時(shí)，單一致敏組和多重致敏組CSMS比較基線均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明SLIT對(duì)多重致敏AR患者同樣具有良好治療作用，兩組間基線時(shí)及SLIT 2年時(shí)CSMS相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述學(xué)者研究結(jié)果具有一致性，表明SLIT對(duì)多重致敏AR患者同樣具有良好治療作用。

研究發(fā)現(xiàn)，SLIT用藥4個(gè)月以上方才起效[1]，推薦臨床用藥不低于2年，療程為3～5年[10]，這就需要患者或監(jiān)護(hù)人通過自我管理進(jìn)行長(zhǎng)期家庭治療。盡管其具有良好安全性且副作用罕見、輕微，患者對(duì)SLIT治療依從性似乎很差[11]，相關(guān)SLIT依從性報(bào)道較多，日本Yuta等[12]報(bào)道SLIT 2年時(shí)依從性達(dá)80.8%，Wang等[13]研究發(fā)現(xiàn)54%AR患者在SLIT未滿2年即終止治療，本研究顯示依從性為45%，低于上述報(bào)道結(jié)果，提示在提高SLIT依從性方面還需加倍努力。

分析發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致單一致敏組及多重致敏組依從性不佳原因復(fù)雜多樣，Wang等[13]發(fā)現(xiàn)停藥主要原因包括無(wú)效和長(zhǎng)療程，其他包括癥狀改善(13%)、副作用(4%)、對(duì) 治 療 缺 乏 信 心(4%)、其 他 原 因(12%)，Kiotseridis等[14]在對(duì)歐洲5歲以上AR患者進(jìn)行連續(xù)SLIT 3年依從性研究發(fā)現(xiàn)，能堅(jiān)持治療滿1年患者為93.2%，堅(jiān)持治療滿2年占88.9%，最終55%患者完成了為期3年治療，由此可見隨著療程增加，依從性呈下降趨勢(shì)，本研究顯示在單一致敏組和多重致敏組患者中SLIT長(zhǎng)療程無(wú)法堅(jiān)持是依從性不理想首要原因，與上述作者觀點(diǎn)一致。

本研究中AR癥狀改善不佳是影響兩組患者依從性另一重要原因，表明長(zhǎng)療程SLIT過程中患者依從性與臨床療效密切相關(guān)，長(zhǎng)療程、療效不滿意造成依從性下降，同時(shí)依從性下降會(huì)影響治療效果。除此之外，本研究顯示部分患者因?yàn)锳R病程短，癥狀輕，自覺癥狀好轉(zhuǎn)后未與醫(yī)師溝通自行停藥。另一方面，雖然SLIT不良反應(yīng)輕微，但本研究中因不良反應(yīng)有6例治療過程中停藥，說明不良反應(yīng)也是導(dǎo)致依從性下降的原因之一。

總之，標(biāo)準(zhǔn)粉塵螨SLIT對(duì)單一塵螨致敏和多重致敏AR患者具有較好治療效果，且安全性高，對(duì)在臨床判斷治療適應(yīng)證和預(yù)估治療效果有一定指導(dǎo)意義。鑒于目前SLIT依從性不佳及其影響因素，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)做好SLIT宣教，包括療程、療效、不良反應(yīng)出現(xiàn)及處理，同時(shí)做好隨訪，加強(qiáng)監(jiān)管，以期提高患者依從率，達(dá)到更好的治療效果。