蔡曉鵬萬長秀趙瑜王敏劉夢婷田苓華

變應性鼻炎（allergic rhinitis,AR）即過敏性鼻炎，是體外環(huán)境中的過敏原作用于特應性個體后出現(xiàn)免疫球蛋白（immunoglobulin E,IgE）介導的鼻腔黏膜的過敏性炎癥，臨床主要表現(xiàn)為突然和反復發(fā)作性鼻癢、打噴嚏、流涕和鼻塞等[1]。根據(jù)指南[2]，目前西醫(yī)對于AR的治療最佳推薦用藥為鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素。但激素用藥不適用于兒童和激素用藥禁忌的人群，長期使用糖皮質(zhì)激素會產(chǎn)生不同程度的不良反應[3]，在治療AR上有一定的局限性。

中醫(yī)學將變應性鼻炎歸屬于“鼻鼽”的范疇。中醫(yī)采用三伏貼療法，在人體腧穴進行藥物貼敷，操作簡單，患者接受度高，臨床療效顯著[4]。通過查閱相關(guān)文獻后發(fā)現(xiàn)，近年來關(guān)于三伏貼治療AR的發(fā)文量較多，但缺乏對文獻數(shù)據(jù)系統(tǒng)地整理，且文獻質(zhì)量參差不齊，研究結(jié)果差異性較大，因此客觀地評價三伏貼治療AR療效的研究是必不可少的。本文旨在通過Meta分析的方法，以期從循證角度評價三伏貼治療AR的療效，為臨床應用提供參考。

資料與方法

1 資料來源

采用計算機檢索中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方醫(yī)學網(wǎng)、重慶維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）、Cochrane library、Pubmed數(shù)據(jù)庫，所有數(shù)據(jù)庫檢索截止至2018年12月，語言為：中文、英文，檢索后不能獲得全文的文獻，通過湖北中醫(yī)藥大學圖書館官網(wǎng)文獻傳遞獲取。

2 檢索策略

2.1 檢索詞

變應性/過敏性鼻炎（allergic rhinitis;rhinitis,allergic）；三伏貼/三伏灸（dog days plaster）；穴位貼敷/敷貼（acupoint application）。

2.2 檢索式

中國知網(wǎng)（1998-2018）、萬方醫(yī)學網(wǎng)（1998-2018）、維普（1998-2018）和CBMdisc（1998-2018）中檢索主題詞、題名或關(guān)鍵詞為三伏貼/穴位貼敷/三伏天穴位貼敷AND變應性鼻癢/過敏性鼻炎/鼻鼽；Cochrane library（1998-2018）和PubMed（1980-2018）以allergic rhinitis/rhinitis,allergic AND dog days plaster/acupoint application進行檢索。

3 文獻納入標準

①試驗采用隨機對照設計方案，無論是否采用盲法；②研究對象：性別、病例來源、病程不限，年齡≥16歲，具有基線可比性；③有明確的過敏性鼻炎的診斷標準和療效評定標準；④干預措施：治療組以三伏貼治療為主（貼敷藥物選穴、貼敷時間、是否發(fā)泡不限），可配合其他治療；對照組采用安慰貼或其他有效的針對性治療手段；⑤研究分組為兩組（實驗組和對照組），樣本量＞20例。

4 文獻排除標準

①重復的文獻；②第一診斷非變應性鼻炎，或合并有其他肺系疾病；③研究干預措施為綜合療法，或三伏貼為非主要的干預措施；④文獻類型為綜述、Meta分析、動物研究、專家意見、學位論文等；⑤研究設計無對照組或多個對照組。

5 療效評價指標

將納入文獻的治療結(jié)果的總有效率和不良反應發(fā)生率作為療效評價指標?？傆行蕿橹斡?、顯效率、有效率之和。

6 文獻篩選及資料提取

將檢索到的所有文獻，由2名研究者獨立閱讀文題和摘要，初步剔除明顯不符合要求的文獻后，通過閱讀全文，按照文獻納入和排除標準對文獻進行進一步的篩選，對有分歧的文獻通過溝通或請第三位研究者討論決定，具體篩選過程見圖1。納入的文獻由2名研究者獨立提取資料，2人核對，有分歧時討論決定。資料提取的內(nèi)容包括第一作者姓名、發(fā)表年份、隨機方法、干預措施、樣本例數(shù)、是否采用盲法、脫落情況、療程、結(jié)局指標。

7 文獻偏倚評價

采用Cochrane手冊-5.1.0推薦的質(zhì)量評價標準從7個方面對納入的研究進行偏倚評價，每個條目給出偏倚風險評價結(jié)果，并賦予每個條目2～0分的分值（見表1），用分值來評價文獻的偏倚程度，設定總分10～14分判斷為發(fā)生偏倚的可能性小，總分7～9分為發(fā)生偏倚的可能性為中度，總分≤6分為發(fā)生偏倚的可能性高。

表1 Cochrane偏倚風險評價

8 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計闡述和Meta分析。①計數(shù)資料采用比值比（OR）以及95%置信區(qū)間（95%CI）表示，計量資料采用均數(shù)差（MD）以及95%置信區(qū)間（95%CI）表示。②根據(jù)納入研究的異質(zhì)性檢驗結(jié)果選擇固定或隨機效應模型。當P≤0.1、I2≥50%時，選擇隨機效應模型進行分析；當P＞0.1、I2＜50%時，選擇固定效應模型進行分析。③對納入的文獻進行異質(zhì)性分析，根據(jù)異質(zhì)性分析結(jié)果進行亞組分析。當I2≤25%時，認為納入的研究結(jié)果之間存在低度異質(zhì)性；當I2＞25%、I2≤50%時，認為納入的研究結(jié)果之間存在中度異質(zhì)性；當I2＞50%時，認為納入的研究結(jié)果之間存在高度異質(zhì)性。結(jié)果存在低度異質(zhì)性時選擇固定效應模型進行分析，結(jié)果存在中度、高度異質(zhì)性時選擇隨機效應模型進行分析。

結(jié)果

1 文獻篩選過程和結(jié)果

根據(jù)預先擬定的檢索策略，在各個數(shù)據(jù)庫初步檢索到的文獻共計1540篇，分別為：萬方數(shù)據(jù)庫462篇，中國知網(wǎng)407篇，維普數(shù)據(jù)庫229篇，中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（CBM）428篇，Pubmed 7篇，Cochrane Library 7篇。排除重復文獻1004篇，按照納入、排除標準篩除不符合要求的文獻529篇，最終納入7篇文獻進行Meta分析，文獻篩選流程及結(jié)果，見圖1。

2 納入文獻的一般情況

納入的7篇文獻均為中文文獻，文獻的一般情況如表2所示，實驗組干預措施為三伏貼治療，對照組干預措施分別為鼻噴劑[5]、安慰貼[6]、針刺[7，10]、口服抗組胺藥[8]、平常貼[9]、口服中成藥[11]。其中，有5篇文獻[6，7，9，10，11]對研究對象進行了隨訪，并對三伏貼治療AR的遠期療效進行了評估。張紅麗等[6]的研究中有7名病例脫落，三伏貼組有5名病例隨訪期電話失訪，安慰劑貼組2名病例脫落，未說明原因。楊瑩珠等[9]的研究中有5名患者因不能配合治療等原因而脫落，三伏貼組2名，平常貼組3名。

Cochrane效（%）療落脫分評C T數(shù)例8 72 90無9 44.4 68.9 7（5/2）6 93.1 72.4無9 94.28 82.32無10 89.29 96.3 5（2/3）9 80 96.7無6 77.69 73.08無法盲無清楚不無無有無無訪隨無、年半年一、月一年一無年半年半、月一年一程療貼各伏、末伏、中伏頭次一1天第的伏、末、中頭貼伏，每敷貼行進始開3d前的伏,每3次敷滿敷貼續(xù),連敷貼續(xù)連程療1個為伏三后前伏、末伏、中伏初1次敷貼各內(nèi)2d之/d，14d為1次中天伏程療1個、伏、中伏、頭強加伏頭一貼各強加伏、末伏末為，5次1次，10d貼次程療1個貼各伏、末伏、中伏初療1個為，3次1次敷程第的伏、末伏、中伏初，每敷貼行進始開1天貼續(xù)連，1-3次貼伏程療1個為3伏滿敷況情般一的獻文入2納表穴取敷貼制配敷貼數(shù)總本樣施措預干T/C C T、俞、腎肓、膏俞、肺椎大，研等辛、細遂、甘子芥白100②①添型證同不，穴等中膻狀糊成調(diào)末（50/50）、風杼、大腧、膈喘定加位穴等腧、脾門(雙俞、肺椎大取選穴主、索胡、延辛、細子芥白生249③①(雙俞)、腎側(cè)(雙俞)、脾側(cè)2:，按后末細研別分遂甘（166/83）,加者虛氣肺屬證)，辨?zhèn)?，用合混行進例2:1:1比,加者虛氣;脾突、天中膻的稠干較成汁姜70%生膏,加者虛氣;腎里三足狀膏泉、涌門、命肓肓、膏俞、肺門、風椎大子芥、白枝、桂遂、甘蝥斑116④①、豐關(guān)、外俞、腎俞、脾俞，姜末細成研共量等藥等（58/58）隆狀糊成調(diào)汁風側(cè)、雙俞肺側(cè)、雙椎大、生桂、肉椒(辣膏灸溫代69⑤⑤＋①門)油桂、肉姜（35/34）、俞、腎俞、肺門、風椎大、甘辛、細索胡、延子芥白60⑥①穴椎大（除室志、肓膏2∶2∶按，末細成研遂（30/30)側(cè)）雙取位穴余，其外調(diào)汁姜用，合混1例1∶狀糊成、俞、脾俞、膈俞、心俞肺、甘辛、細索胡、延子芥白60④+④①俞腎1：l：0、5：0、按片冰和遂（30/30)調(diào)汁姜生，加制5：0、1配劑膏成制和俞側(cè)）、脾俞（雙、肺椎大、甘辛、細索胡、延子芥白260⑦①側(cè)），辨俞（雙側(cè)）、腎（雙2:2:1:1比按，末研等遂（130/130）、中膻加虛氣：肺穴選證70%為度濃用，勻混例里三足加虛氣脾，突天狀膏稠干較成調(diào)姜生肓膏加虛陽腎側(cè)），（雙泉（雙、涌門側(cè)）、命（雙側(cè)）。藥成中服口，⑦貼常平，⑥藥胺組抗服口，⑤刺針，④貼劑慰安，③劑噴鼻，②法方機隨表份發(fā)年者作一第機隨2016[5]江王表字數(shù)機[6]2017隨麗紅張機隨[7]2011華興陳簽抽2013[8]萍宋表字數(shù)機[9]2011隨珠瑩楊表字數(shù)機2017隨[10]晨阮表字數(shù)機[11]2012隨輝銘趙貼伏三：①施措預：干注

3 文獻偏倚評價

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的質(zhì)量評價標準對納入的研究進行偏倚風險評價時，將各個條目賦予2～0的分值，楊瑩珠等[9]的研究總分為10分，判定為偏倚風險低，陳興華等[7]的研究總分為6分，判定為偏倚風險高，其他5項研究總分為7～9分，判定為偏倚風險中度。在隨機方法的設計中，有4項研究[6，9，10，11]采用的隨機數(shù)字表法，1項研究[8]采用抽簽法，其他2項研究僅提到隨機，具體方法未闡明。楊瑩珠等[9]的研究設計對數(shù)據(jù)統(tǒng)計與量表評定者設盲，操作者、統(tǒng)計者、評定者三分離，其他研究均未提到盲法。分析其原因可能為三伏貼和其他干預措施在外觀和干預方式上差異明顯，臨床研究過程中盲法難以落實。采用RevMan5.3軟件對所有納入研究的偏倚風險進行了分析，見圖2。

4 Meta分析結(jié)果

4.1 總有效率

納入的7項研究均采用總有效率進行療效評價指標，如圖3所示，異質(zhì)性檢驗結(jié)果（Chi2＝23.35，P＝0.0007，I2＝74%），符合當P≤0.1、I2≥50%時，選擇隨機效應模型進行分析，合并比值比（OR）＝1.54（95%CI：0.69～3.43），Overall Effect:Z=1.06（P=0.29），兩組近期總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義。分析其原因，考慮到在錄入總有效率時，各研究總有效率統(tǒng)計時間有差異，所有納入文章均選擇了治療結(jié)束后最近的一次統(tǒng)計結(jié)果?？傆行式y(tǒng)計時間差異如下：治療后即刻評價[5，6，8，9]，治療后一個月評價[7，11]，治療后半年[10]。其中，有兩項研究[7，11]均以治療后一月和一年（后面簡稱：一月、一年）為時間節(jié)點進行隨訪，兩項研究均顯示兩組一年總有效率比較實驗組優(yōu)于對照組，但趙銘輝等[11]的研究顯示實驗組與對照組一月總有效率比較無統(tǒng)計差異，陳興華等[7]的研究顯示對照組一月總有效率優(yōu)于實驗組，故將以時間為節(jié)點的兩組總有效率進行亞組分析。

4.2 隨訪時間為亞組的Meta分析

納入的研究中隨訪時間分為一月[7，11]、半年[6，9，10]一年[6，7，11]，將實驗組和對照組隨訪后總有效率錄入軟件進行亞組分析。如圖4所示，各亞組I2均大于50%，選擇隨機效應模型進行分析。隨訪一月亞組合并后（OR）＝0.48（95%CI：0.10～2.31），Overall Effect:Z=0.92（P=0.36），提示治療后一月三伏貼組和對照組總有效率差異無統(tǒng)計學意義。隨訪半年亞組合并后（OR）＝8.01（95%CI：0.18～363.34），Overall Effect:Z=1.07（P=0.29），提示治療后半年三伏貼組和對照組總有效率差異無統(tǒng)計學意義。隨訪一年亞組合并比值比（OR）＝13.75（95%CI：1.24～152.10），Overall Effect:Z=2.14（P=0.03），提示治療后一年三伏貼組治療AR總有效率優(yōu)于對照組。

4.3 不良反應發(fā)生率Meta分析

納入的研究中有3項研究[5，6，11]對治療后的不良反應進行了描述，數(shù)據(jù)合并后結(jié)果顯示見圖5。異質(zhì)性檢驗結(jié)果（Chi2＝11.57，P＝0.003，I2＝83%），符合當P≤0.1、I2≥50%時，納入的研究間異質(zhì)性較高，選擇隨機效應模型進行分析，合并比值比（OR）＝0.88（95%CI：0.12～6.62），Overall Effect:Z=0.12（P=0.90），三伏貼組與對照組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，提示對比鼻噴劑和口服中成藥，三伏貼治療AR并不會增加不良反應發(fā)生率。王江[5]的研究中對照組干預措施為丙酸倍氯米松鼻噴劑，發(fā)生了鼻出血、鼻腔干燥、鼻中隔穿孔、耐藥等不良反應，與相關(guān)研究[12]結(jié)果一致。張紅麗等[6]的研究中對照組干預措施為安慰劑貼，考慮到安慰劑貼的配方組成為蕎麥粉和可樂，認為該項研究中兩組不良反應發(fā)生率的對比意義不大。趙銘輝等[11]的研究中對照組干預措施為口服中成藥，三伏貼組皮膚并發(fā)水皰發(fā)生率7%，對照組消化系統(tǒng)不良反應發(fā)生率7%。三伏貼治療不良反應多為皮膚紅疹、疼痛、瘙癢、起泡等[13]，可能與藥物的發(fā)泡作用、貼敷時間過久、抓撓皮膚、近期飲食及個體差異等因素相關(guān)，通過分析具體原因后，適當縮短貼敷時間、飲食干預及皮膚護理，可降低三伏貼治療AR不良反應的發(fā)生率。

討論

近年來，AR的發(fā)病率出現(xiàn)上升趨勢，全球AR患者保守預計約5億以上[14]，占世界人口的10%~20%[15]。AR患者的鼻部和全身癥狀嚴重影響患者的睡眠質(zhì)量、記憶力等，從而造成患者工作、生活等方面的壓力與不便。AR還可伴發(fā)結(jié)膜炎、分泌性中耳炎、鼻竇炎和鼻息肉等，嚴重影響患者身心健康[16]。

中醫(yī)學認為AR的發(fā)病與肺脾腎三個臟器，陽氣不足有關(guān)[17]，三伏貼選擇在陽氣最為旺盛的時節(jié)進行，此時肌膚腠理開泄，選取穴位敷貼藥物最能由皮膚滲入穴位，達病變部位，達到治療疾病的目的。有研究表明，針對肺系疾病療效伏九貼＞三伏貼＞三九貼＞平常貼[18]，范軍等[19]予治療組120例AR患者伏九貼治療3個療程（一年三伏貼、三九貼共6次為一個療程）和對照組115例AR患者三伏貼治療3個療程（一年三伏貼3次為一個療程），兩組總有效率差異有統(tǒng)計學意義，伏九貼組總有效率高于三伏貼組。在該Meta分析中，楊瑩珠等[9]的研究中實驗組和對照組分別采用三伏貼和平常貼治療，兩組總有效率和患者生活質(zhì)量表評分比較差異均無統(tǒng)計學意義，究其原因最有可能是廣州地域特征所致整個夏季溫濕度都較高，而平常貼選取距伏天較近的時段，故對比差異不大。因此，穴位貼敷在治療AR時，不同時間、季節(jié)、地域和是否為伏天對療效的影響，還需要進一步驗證。

三伏貼采用經(jīng)皮給藥方式，藥物代謝不經(jīng)過肝首效應和胃腸道[20]。穴位貼敷中采用的組方常用白芥子、細辛和甘遂，三者均有刺激皮膚，使藥效快速經(jīng)皮滲透的作用[21，22]。在Meta分析納入的7項研究中有4項研究使用白芥子、甘遂、細辛、延胡索組合配制，該發(fā)現(xiàn)與其他研究結(jié)果一致[23，24]，其中還包括斑蝥和肉桂，6項研究中采用姜汁調(diào)制，分別有1項研究中加入辣椒、冰片作為助滲劑，在配制時藥物比例也不相同。因此，大膽設想是否可以區(qū)別鼻鼽的不同證型針對性地研究出穴位貼敷標準化藥物配方，利于臨床推廣應用。

該Meta分析顯示，三伏貼組治療AR的總有效率與對照組相比無統(tǒng)計意義，但治療后一年隨訪總有效率優(yōu)于對照組，這一發(fā)現(xiàn)與聶坤等[25]研究結(jié)果一致，聶坤等采用隨機平行對照方法發(fā)現(xiàn)，三伏貼組治療后一月療效不及針刺組，但一年后療效優(yōu)于針刺組。由于納入研究的隨訪時間不一致，納入的研究中一年后隨訪的僅有3項，因此三伏貼治療AR的遠期療效需要在以后的研究中再次確認。大量文獻表明穴位貼敷主要不良反應為貼敷局部皮膚紅疹、瘙癢、發(fā)泡等。崔淑華等[26]研究得出穴位貼敷治療支氣管哮喘的療效隨皮膚反應增強而明顯提高，但當皮膚反應達到一定程度療效不再隨之增強，中度皮膚反應療效最佳。由此可見，可以將改善穴位貼敷局部皮膚反應作為下一個研究選題。

小結(jié)

綜上所述，三伏貼治療AR安全有效，對比平常貼、針刺和口服中成藥在短期療效上不具有優(yōu)勢，但治療后隨訪一年總有效率優(yōu)于對照組。因此，建議三伏貼治療AR應適當延長療程，以達到防治疾病的目的。在文獻篩選的過程中發(fā)現(xiàn)，與研究相關(guān)的多為中文文獻，外文文獻鮮有，分析其原因可能為國外學者對中醫(yī)穴位貼敷了解不夠。Meta分析共納入7項研究，研究對象共計492例，納入的研究不足9個未繪制漏斗圖。在對納入的研究進行偏倚風險評價時，僅有一項研究[9]被評價為偏倚風險低，可能存在發(fā)表偏倚，因此分析的準確性會受到一定影響，尚需要更多設計科學嚴謹、大樣本、多中心的臨床試驗來驗證本研究結(jié)論。