徐梅先，劉剛，曹利靜，石曉娜，孫慧，李君娥

本研究創(chuàng)新點：

川崎病休克綜合征（KDSS）在早期因與膿毒性休克有相似的臨床表現(xiàn)而難以鑒別。本研究通過對比KDSS和膿毒性休克患兒炎性指標、心臟超聲、心電圖等檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兒童KDSS相較膿毒性休克的特異表現(xiàn)包括血紅蛋白（Hb）升高、血小板計數(shù)（PLT）升高、右房室瓣反流和冠狀動脈損傷，有助于提高KDSS診斷的準確性、減少誤診。

川崎病是兒童時期病因未明、以全身中小血管炎為主要病理改變的急性熱病，主要累及中小血管，尤其是冠狀動脈，易導(dǎo)致冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤，約25%未經(jīng)治療的川崎病患兒可發(fā)生冠狀動脈損傷［1］。典型川崎病存在發(fā)熱、雙眼結(jié)膜充血、口唇皸裂、楊梅舌、手足硬腫、非化膿性頸淋巴結(jié)腫大、多形性皮疹、恢復(fù)期指／趾端膜狀脫屑等表現(xiàn)，而不完全性川崎病僅表現(xiàn)上述部分癥狀，但具有更高的冠狀動脈損傷發(fā)生率［2］。臨床上川崎病患兒可表現(xiàn)為炎性指標顯著升高并伴隨類似感染中毒癥狀、多臟器功能損傷，或在上述癥狀基礎(chǔ)上合并血流動力學(xué)紊亂等；因此其極易與膿毒癥、急性肝腎損傷、各種類型的休克等疾病混淆，給診斷和治療帶來一定困難。若在川崎病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)低血壓、低灌注甚至休克表現(xiàn)，則稱之為川崎病休克綜合征（KDSS）［3］。膿毒癥屬于全身炎癥反應(yīng)綜合征，如果合并循環(huán)功能障礙則稱之為膿毒性休克。KDSS在臨床上屬于少見病，臨床醫(yī)生因缺少充分的臨床數(shù)據(jù)而對其認識不足，極易漏診、誤診，尤其與臨床表現(xiàn)相似的膿毒性休克鑒別困難。本研究回顧性分析了2015—2018年河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北省兒童醫(yī)院收治的KDSS及膿毒性休克患兒的臨床資料，發(fā)現(xiàn)兩種疾病患兒入院時臨床特征存在一定的差異，可供兒科醫(yī)生參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年5月—2018年5月河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北省兒童醫(yī)院收治的符合研究標準的KDSS患兒15例及膿毒性休克患兒21例，分別記為KDSS組和膿毒性休克組。

1.1.1 川崎病及KDSS診斷標準 川崎病的診斷參考2007年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會心血管學(xué)組制定的川崎病診斷標準［4］。KDSS的診斷參考2009年KANEGAYE等［3］提出的KDSS診斷標準：在明確診斷川崎病的基礎(chǔ)上，收縮壓持續(xù)低于該年齡正常兒童收縮壓低值的20%或以上，或合并組織低灌注的臨床體征，需擴容處理或依靠血管活性藥物才能維持血壓在參考范圍。

1.1.2 膿毒癥及膿毒性休克診斷標準 膿毒癥的診斷參考2012年《嚴重膿毒癥和膿毒性休克國際管理指南》中膿毒癥、嚴重膿毒癥診斷標準［5］。膿毒性休克的診斷標準為在膿毒癥診斷基礎(chǔ)上合并心血管功能障礙［6］。

1.2 方法 回顧性分析KDSS和膿毒性休克患兒基本資料和入院24 h內(nèi)實驗室檢查、超聲心動圖、心電圖檢查指標及預(yù)后情況。以收入兒童重癥醫(yī)學(xué)科（PICU）起28 d為研究終點，統(tǒng)計患兒死亡情況。基本資料包括性別、年齡、PICU入住時間、細菌培養(yǎng)結(jié)果、死亡情況。實驗室檢查指標包括：白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞分數(shù)、血紅蛋白（Hb）、血小板計數(shù)（PLT）、白蛋白、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、紅細胞沉降率（ESR）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、肌鈣蛋白（Tn）I和肌酸激酶同工酶（CK-MB）；超聲心動圖檢查指標包括：左心室射血分數(shù)（LVEF）、LVEF＜50%者所占比例、左房室瓣反流、右房室瓣反流、冠狀動脈損傷；心電圖檢查指標包括：竇性心動過速、竇性心動過緩、室上性心動過速、室性期前收縮、房性期前收縮、房室傳導(dǎo)阻滯、ST-T改變、PR間期延長。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒基線資料及預(yù)后情況比較 KDSS組與膿毒性休克組患兒性別、年齡、PICU入住時間、細菌培養(yǎng)陽性率、死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。KDSS組患兒細菌培養(yǎng)結(jié)果：表皮葡萄球菌和大腸埃希菌陽性各1例。膿毒性休克組患兒細菌培養(yǎng)結(jié)果：化膿性鏈球菌陽性3例，肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌陽性各1例。

2.2 兩組患兒實驗室檢查指標比較 KDSS組與膿毒性休克組患兒WBC、中性粒細胞分數(shù)、白蛋白、CRP、PCT、ESR、ALT、AST、TnI、CK-MB比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；膿毒性休克組患兒Hb高于KDSS組，PLT低于KDSS組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 兩組患兒超聲心動圖、心電圖檢查指標比較KDSS組和膿毒性休克組患兒LVEF、LVEF＜50%者所占比例、左房室瓣反流發(fā)生率、竇性心動過速發(fā)生率、竇性心動過緩發(fā)生率、室上性心動過速發(fā)生率、室性期前收縮發(fā)生率、房性期前收縮發(fā)生率、房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率、ST-T改變發(fā)生率、PR間期延長發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；KDSS組患兒右房室瓣反流發(fā)生率、冠狀動脈損傷發(fā)生率高于膿毒性休克組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

3 討論

川崎病是兒科相對常見的以頑固性發(fā)熱為主要表現(xiàn)的非感染性疾病，大部分病例具有相對典型的皮膚、黏膜、淋巴結(jié)損傷表現(xiàn)，結(jié)合ESR、CRP變化，較容易做出正確診斷。川崎病由于是自身免疫性血管炎性病變，存在一定比例的冠狀動脈損傷，是導(dǎo)致兒童繼發(fā)性心血管病的主要原因，這一特異性對診斷川崎病具有一定的參考價值，同時臨床診斷不完全川崎病也會借助這一臨床特點。KDSS發(fā)病率低，患兒存在川崎病臨床表現(xiàn)的同時還存在血流動力學(xué)紊亂、全身組織灌注差甚至休克，繼發(fā)臟器損傷，與膿毒性休克、急性肝腎損害等鑒別診斷較困難。膿毒性休克是由細菌感染所產(chǎn)生的超級抗原介導(dǎo)的多系統(tǒng)障礙，可導(dǎo)致血流動力學(xué)紊亂，死亡率較高［7-8］。KDSS與膿毒性休克在臨床表現(xiàn)方面有相似之處，但不同的是，KDSS是非感染性疾病，兩者治療方法完全不一樣，因此不確切甚至無效的治療可能會增加KDSS患兒病程延長、臟器損傷加重、預(yù)后差等風險。

表1 兩組患兒基線資料及預(yù)后情況比較Table 1 Baseline information and prognosis in children with Kawasaki disease shock syndrome and those with septic shock

表2 兩組患兒實驗室檢查指標比較（±s）Table 2 Laboratory indices in children with Kawasaki disease shock syndrome and those with septic shock

表2 兩組患兒實驗室檢查指標比較（±s）Table 2 Laboratory indices in children with Kawasaki disease shock syndrome and those with septic shock

注：WBC=白細胞計數(shù)，Hb=血紅蛋白，PLT=血小板計數(shù)，CRP=C反應(yīng)蛋白，PCT=降鈣素原，ESR=紅細胞沉降率，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，TnI=肌鈣蛋白I，CK-MB=肌酸激酶同工酶

C K-M B（μg/L）組別 例數(shù) W B C（×1 0 9/L）中性粒細胞分數(shù)（%）H b（g/L）P L T（×1 0 9/L）白蛋白（g/L）C R P（m g/L）P C T（μg/L）E S R（m m/1 h）A L T（U/L）A S T（U/L）T n I（μg/L）K D S S組 1 5 1 6.5±5.8 6 6.6±1 7.0 1 0 7.8±1 6.9 3 7 3.4±1 1 9.0 2.1 4±0.4 1 1 2 7.0±6 7.3 1 6.1±1 0.4 5 6.1±2 2.8 8 8.1±6 5.7 7 9.8±7 9.5 0.6 3±0.5 7 3 5.8±2 6.5膿毒性休克組 2 1 1 8.2±9.4 6 9.6±1 6.0 8 8.4±2 4.2 1 3 4.8±1 0 0.5 2.5 0±0.5 6 1 0 6.1±5 6.9 1 4.5±9.4 7 1.4±2 7.1 7 0.8±4 3.6 9 2.5±6 2.6 0.7 6±0.4 6 2 1.1±1 9.7 t值 -0.8 8 9 -4.2 3 0 2.3 5 6 7.0 9 2 -1.8 9 9 0.9 2 8 0.4 7 1 -1.4 1 8 0.8 3 7 -0.6 7 0 -0.0 9 4 2.2 8 3 P值 0.3 9 0 0.6 9 7 0.0 3 5 ＜0.0 0 1 0.0 8 0 0.3 7 0 0.6 4 5 0.5 0 7 0.4 1 8 0.5 1 4 0.7 4 9 0.0 9 9

表3 兩組患兒超聲心動圖、心電圖檢查指標比較Table 3 Echocardiographic and electrocardiogram indices in children with Kawasaki disease shock syndrome and those with septic shock

本研究納入了15例KDSS和21例膿毒性休克患兒，結(jié)果顯示兩組性別、年齡、PICU入住時間、細菌培養(yǎng)陽性率比較均無明顯差異。本研究中膿毒癥休克組男性明顯多于女性，但KDSS組性別分布相對平均。有研究顯示，膿毒癥休克發(fā)病率存在明顯的性別差異，男性發(fā)病率較女性發(fā)病率高［9］，其原因可能與基因多態(tài)性或者激素水平相關(guān)［10］。然而，川崎病及KDSS的發(fā)病卻無明顯的性別差異［11］，但有小樣本研究發(fā)現(xiàn)，KDSS患兒中女性居多［12］。就發(fā)病年齡而言，川崎病是個全年齡段發(fā)病的疾病，甚至成人也有發(fā)病［13］。研究顯示，80%的川崎病患者發(fā)病年齡＜5歲，中位發(fā)病年齡為2～3歲［14］。KDSS尚無成人發(fā)病的報道。本研究膿毒性休克患兒的發(fā)病年齡為（6.9±2.5）歲，較KDSS患兒〔（5.3±3.4）〕歲年長，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，年齡和性別分布對于區(qū)別膿毒性休克和KDSS尚無確切的臨床意義。

KDSS會表現(xiàn)出一定程度的低蛋白血癥。DOMINGUEZ等［12］報道了14例收入PICU的KDSS患兒均存在明顯的低蛋白血癥。齊穎等［15］對16例KDSS患兒進行的研究同樣提示其存在低蛋白血癥，且白蛋白下降程度較川崎病更加明顯。KDSS患兒存在不同程度的貧血，KUO等［16］認為其與炎癥導(dǎo)致的與貧血發(fā)生及進展相關(guān)的鐵調(diào)素下調(diào)有關(guān)。本研究膿毒癥會導(dǎo)致Hb下降，而膿毒性休克患者Hb水平雖較膿毒癥和嚴重膿毒癥患者高，但仍低于正常水平［17］。本研究中KDSS患兒存在貧血，最低為71 g/L，張明明等［18］報道的KDSS患兒Hb最低為67 g/L。本研究膿毒癥休克組患兒Hb水平波動于47～131 g/L，其平均Hb水平明顯低于KDSS組，說明兩種疾病患兒Hb存在顯著差異。

感染會導(dǎo)致血小板減少癥，嚴重膿毒癥患者PLT較膿毒癥患者PLT降低更明顯［18］。然而，有關(guān)川崎病患兒PLT的報道存在不一致。KANEGAYE等［3］發(fā)現(xiàn)川崎病患兒的PLT（410×109/L）高于KDSS組患 兒（148×109/L）。DOMINGUEZ等［12］對 14例KDSS患兒進行研究發(fā)現(xiàn)，其PLT均降低，但尚未低于220×109/L。THABET等［19］報道了 1例 5月齡 KDSS女嬰，收入PICU第1天PLT升高2倍，但給予免疫球蛋白后PLT很快下降。陳莉瓊［20］報道的1例1歲5月齡KDSS女嬰入院初PLT為85×109/L，給予免疫球蛋白、激素治療后復(fù)查PLT回升至405×109/L。人血免疫球蛋白在控制過強的炎性反應(yīng)的同時能影響PLT。本研究KDSS患兒入院初PLT波動于（129～504）×109/L，而膿毒性休克患兒存在一定程度的PLT降低，盡管存在差異，但PLT波動情況是否存在年齡因素、免疫球蛋白的影響尚無更多的研究，因此不能成為鑒別兒童KDSS和膿毒性休克的指標。

冠狀動脈損傷是川崎病的一個典型特征，這可能與中性粒細胞活化觸發(fā)特定病理生理過程、毛細血管滲漏造成低白蛋白血癥及滲出性水腫、循環(huán)血量下降及組織低灌注有關(guān)［21-22］。KDSS患兒會出現(xiàn)瓣膜反流、心室擴大、心功能監(jiān)測值降低，其中N末端前腦利鈉肽（NT-proBNP）、TnI及心電圖改變等提示心功能或心肌受損［23］。GáMEZ-GONZáLEZ 等［24］對 214 例 KDSS患兒進行研究發(fā)現(xiàn)，約58%的患兒出現(xiàn)冠狀動脈異常，約38%的患兒出現(xiàn)冠狀動脈瘤。KANEGAYE等［3］發(fā)現(xiàn)KDSS患兒常存在左心收縮功能下降及左房室瓣反流，發(fā)生率分別為31%和39%。GATTERRE等［23］分析了8例KDSS患兒的臨床資料，發(fā)現(xiàn)其中1例出現(xiàn)左心室收縮功能下降，另外約75%的患兒出現(xiàn)TnI升高，最終診斷為心肌炎。同樣，兒童膿毒性休克患兒也常出現(xiàn)心功能障礙，約80%表現(xiàn)為心排血量降低［25］，即心臟指數(shù)、心排血量或連續(xù)心排血量、心功能指數(shù)、LVEF或全心射血分數(shù)降低。本研究兩組患兒LVEF均值均有一定程度的降低，KDSS組和膿毒性休克組LVEF＜50%者所占比例分別為26.7%、23.8%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

膿毒癥是系統(tǒng)性炎癥及過量的炎性因子共同作用導(dǎo)致的臟器功能損傷［23］，會造成心肌細胞損傷［26］，從而導(dǎo)致TnI、TnC、CK-MB等心肌損傷相關(guān)活性物質(zhì)大量釋放入血。既往研究顯示，約88%的膿毒性休克患兒、25%的膿毒癥患兒出現(xiàn)TnI升高，近25%的膿毒癥患兒心電圖出現(xiàn)心肌缺血樣表現(xiàn)［27］。對于休克患者，心肌缺血以外因素也可以導(dǎo)致心肌細胞損傷及TnI升高［28］，例如血栓形成［29］。在本研究中，兩組患兒TnI和CK-MB均有不同程度升高，KDSS組患兒出現(xiàn)左房室瓣反流、右房室瓣反流、冠狀動脈損傷的比例分別為40.0%、53.3%、60.0%，其中以冠狀動脈損傷最為顯著。盡管本研究數(shù)據(jù)顯示膿毒性休克患兒的LVEF為（53.9±12.0）%，但其心臟結(jié)構(gòu)異常發(fā)生率較低，左房室瓣反流發(fā)生率為14.3%，右房室瓣反流發(fā)生率為4.7%，未見冠狀動脈損傷。

綜上所述，兒童KDSS相較膿毒性休克的特異表現(xiàn)包括Hb升高、PLT升高、右房室瓣反流和冠狀動脈損傷，值得臨床注意。

作者貢獻：徐梅先負責文章構(gòu)思、設(shè)計、監(jiān)督管理等主要工作；劉剛參與了整體研究的實施、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計結(jié)果解釋、論文撰寫等工作；曹利靜負責數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計學(xué)分析；石曉娜負責數(shù)據(jù)收集；孫慧、李君娥負責統(tǒng)計學(xué)處理。

本文無利益沖突。