潘小宏 馬群超 田莊

心臟淀粉樣變性（cardiac amyloidosis，CA）是由于錯(cuò)誤折疊的纖維淀粉樣前體蛋白沉積于心臟組織所致。累及心臟的系統(tǒng)性淀粉樣變性主要有兩個(gè)亞型：免疫球蛋白輕鏈型CA（AL-CA）和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白型CA（ATTR-CA）。ATTR-CA根據(jù)有無基因突變分為遺傳型（遺傳型ATTR-CA，即hATTR）和野生型（野生型ATTR-CA，即wtATTR），后者與老年相關(guān)。CA早期診治至關(guān)重要，患者常因延誤診治預(yù)后顯著惡化。2020年3月加拿大心血管學(xué)會(huì)聯(lián)合加拿大心力衰竭學(xué)會(huì)在《Canadian Journal of Cardiology》發(fā)表了《心臟淀粉樣變性患者評(píng)估和治療的聯(lián)合立場(chǎng)聲明》（下稱聲明）[1]。這是全球首次國家級(jí)別心血管專業(yè)組織就CA患者的流行病學(xué)、臨床診斷和治療進(jìn)行的較為全面的總結(jié)，并為該疾病的診治提供依據(jù)，本文就其重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行解讀。

1 流行病學(xué)

CA特別是ATTR型，實(shí)際發(fā)病率和患病率尚不明確。尸檢發(fā)現(xiàn)80歲以上個(gè)體中25%的心臟標(biāo)本中有ATTR沉積物。核素顯像發(fā)現(xiàn)有約13%的射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭患者、16%經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)治療的嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄的患者以及5%的“肥厚型心肌病患者”最終被診斷為ATTR型淀粉樣變。ATTR和AL是大多數(shù)CA的主要病因，流行病學(xué)特征見表1。心臟組織也能檢測(cè)出其他淀粉樣前體蛋白，但極為罕見和（或）缺乏臨床表現(xiàn)。超過50%的AL-CA累及心臟，預(yù)后差。與AL心肌病相比，ATTR患者年齡較大，盡管心室壁相對(duì)較厚，但臨床癥狀通常較輕，左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricle ejection fraction，LVEF）較低。

2 臨床表現(xiàn)

對(duì)于懷疑患有CA的患者，應(yīng)進(jìn)行全面的病史詢問和體格檢查，篩查該疾病心血管系統(tǒng)和心外系統(tǒng)癥狀和體征。心臟受累時(shí)心功能不全最常見。主要表現(xiàn)為左心心力衰竭癥狀：呼吸困難、端坐呼吸、陣發(fā)性夜間呼吸困難；右心力衰竭癥狀：水腫和（或）腹水、肝腫大、運(yùn)動(dòng)不耐受、腹脹和早飽、嚴(yán)重疲勞或兩者兼有。暈厥和直立性頭暈常見。高血壓患者無明顯原因需要減少或停用降壓藥物（特別是β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）時(shí)，應(yīng)考慮CA的可能。傳導(dǎo)系統(tǒng)病變和快速性心律失常也很常見，尤其是心房顫動(dòng)/心房撲動(dòng)。也可見室性心律失常。老年ATTR型患者主動(dòng)脈瓣狹窄的患病率增加，特別是低流量低壓力階差的嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄。在沒有心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄的情況下，冠狀動(dòng)脈微血管周圍的淀粉樣蛋白沉積也可導(dǎo)致心絞痛，但極少發(fā)生心肌梗死。

CA心外表現(xiàn)是CA及其亞型的重要“預(yù)警”指標(biāo)。自主神經(jīng)異常在兩種亞型中均非常常見，包括體位性低血壓、胃腸道表現(xiàn)[如腹瀉和（或）便秘]、出汗異常和勃起功能障礙。周圍神經(jīng)病變也均可見于兩種亞型，并且是hATTR型的主要表現(xiàn)。典型表現(xiàn)是雙側(cè)感覺/運(yùn)動(dòng)多發(fā)性神經(jīng)病，始于下肢并逐漸向上發(fā)展。腕管綜合征非常常見，且多為雙側(cè)。ATTR患者腕管綜合征可早于心臟表現(xiàn)出現(xiàn)。腰椎管狹窄癥、多次骨科手術(shù)史和自發(fā)性肱二頭肌肌腱斷裂在wtATTR患者中也很常見。AL型值得注意的其他心外表現(xiàn)包括自發(fā)性出血或瘀傷（通常在眼眶周圍區(qū)域），軟組織受累表現(xiàn)如巨舌癥、腎功能不全和腎病綜合征。腎臟受累通常在ATTR中不具有典型意義，而慢性腎臟病變通常是心功能不全發(fā)展的結(jié)果。

聲明總結(jié)了合并于心力衰竭癥狀和體征的5個(gè)臨床特征：（1）無法解釋的左心室壁厚度增加；（2）60歲以上的低流量、低壓力階差的主動(dòng)脈瓣狹窄且LVEF＞40%；（3）無法解釋的周圍感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病和（或）自主神經(jīng)功能障礙；（4）雙側(cè)腕管綜合征病史；（5）已確診心外系統(tǒng)淀粉樣變性。當(dāng)有任何這些臨床特征時(shí)，需要高度懷疑CA，建議進(jìn)行CA的診斷檢查。對(duì)于病因未明的進(jìn)行性心力衰竭患者，必須高度懷疑CA可能，以免延誤診斷。

3 CA的評(píng)估

建議對(duì)疑似CA患者進(jìn)行心力衰竭常規(guī)檢查，包括12導(dǎo)聯(lián)心電圖，肌鈣蛋白和腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）/N末 端 腦 鈉 肽 前 體（NTproBNP）以及心臟影像學(xué)檢查[經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖和心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）]。典型CA心電圖表現(xiàn)包括：QRS低電壓（尤其是肢體導(dǎo)線低電壓）和假性心肌梗死圖形，敏感度較低，而臨床更為常見的是心電圖低電壓和心臟影像學(xué)左心室壁厚度增加的不匹配組合。心電圖表現(xiàn)左心室肥厚并不能排除CA。其他非特異性表現(xiàn)包括心房顫動(dòng)，傳導(dǎo)系統(tǒng)病變和室性期前收縮。CA患者的血清心臟生物標(biāo)志物如肌鈣蛋白和BNP/NT-proBNP通常持續(xù)升高，且升高程度常與心力衰竭嚴(yán)重程度不成比例。

與CA相關(guān)的超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)包括：左心室腔正?；蜉^小、左右心室壁厚度和心臟瓣膜厚度增加、舒張功能障礙和少量心包積液。這些發(fā)現(xiàn)都是非特異性的，尤其是在疾病早期階段可能并不存在。在排除其他病因的情況下，左心室壁厚度＞1.2 cm需進(jìn)一步檢查并排除浸潤性疾病。左心室壁增厚通常是對(duì)稱的，但也有不對(duì)稱的報(bào)道。LVEF通常正常，也可降低。舒張功能多為異常，而限制性異常多見于疾病晚期。超聲斑點(diǎn)追蹤顯像檢測(cè)左心室縱向收縮應(yīng)變時(shí)，如果提示整體縱向應(yīng)變受損而心尖部正常（基底至心尖梯度，心尖保留現(xiàn)象），是比較特異性的表現(xiàn)，有助于鑒別CA與其他導(dǎo)致左心室壁增厚的疾病。

表1 CA常見亞型的流行病學(xué)特征

CMR對(duì)于評(píng)估CA疑似病例非常有價(jià)值，典型表現(xiàn)為彌漫性透壁或心內(nèi)膜下釓延遲強(qiáng)化顯像（late gadolinium enhancement,LGE），native T1時(shí)間增加，增強(qiáng)后T1弛豫時(shí)間縮短和細(xì)胞外容積（extracellular volume，ECV）增加。心內(nèi)膜下LGE可能與AL型更相關(guān)，而透壁性LGE與ATTR型更相關(guān)。聲明建議對(duì)所有疑似CA患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖左心室縱向應(yīng)變檢查，或者CMR的LGE和T1成像檢查，評(píng)估有無CA的特征，以及有無心力衰竭其它病因。

心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)檢查時(shí)提示CA的患者均應(yīng)接受確診檢查（圖1）。聲明建議首先需行血清/尿液蛋白電泳包括免疫固定電泳和血清游離輕鏈（serum free light chain，sFLC）檢查以明確有無AL-CA或其他漿細(xì)胞異常病變。蛋白電泳陰性不能排除AL-CA，因?yàn)榭赡懿荒軝z測(cè)到少量單克隆蛋白。如果檢測(cè)到單克隆免疫球蛋白，特別是sFLC的κ/λ比值異常，AL-CA可能性增高。此外不存在漿細(xì)胞異常增殖疾病而存在慢性腎臟功能不全時(shí)，可能血中游離輕鏈均有升高，但κ/λ比值正常。意義不明的單克隆免疫球蛋白血癥也常見于wtATTR患者。當(dāng)懷疑惡性漿細(xì)胞病時(shí)，必須進(jìn)行組織活檢，并確定淀粉樣沉積物的蛋白亞型。確診為AL-CA的患者需要緊急轉(zhuǎn)診血液科治療。

進(jìn)行血單克隆免疫球蛋白檢測(cè)后，建議應(yīng)用骨放射性示蹤劑的核素顯像術(shù)診斷ATTR-CA。陽性結(jié)果定義為心臟與骨攝取比較視覺評(píng)分≥2級(jí)，或心臟與對(duì)側(cè)肺攝取比值≥1.5，不存在單克隆免疫球蛋白情況下即可診斷ATTR-CA，而無需進(jìn)行組織活檢。99mTc標(biāo)記的化合物，包括3，3-二膦基-1，2-丙二羧酸焦磷酸鹽和羥甲基-二膦酸酯，即使是對(duì)早期疾病，診斷敏感性也非常高[2]。

心內(nèi)膜心肌活檢仍是診斷金標(biāo)準(zhǔn)。聲明建議現(xiàn)有無創(chuàng)檢查結(jié)果不明確或與臨床表現(xiàn)不符時(shí)，需要進(jìn)行心內(nèi)膜心肌活檢，并行質(zhì)譜或免疫組織化學(xué)/免疫熒光法分析，以進(jìn)行診斷和分型。心肌活檢樣本需行剛果紅染色，偏振光顯微鏡觀察淀粉樣沉積物呈蘋果綠雙折射即可確診。鑒定亞型需要進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色、免疫熒光或激光顯微切割行質(zhì)譜分析。AL-CA的診斷需要組織活檢確認(rèn)。篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)有單克隆免疫球蛋白的患者需行骨髓活檢，以排除是否并發(fā)多發(fā)性骨髓瘤。如果心外部位（例如腹壁脂肪、直腸、結(jié)腸或其他軟組織）的活檢結(jié)果陽性并且伴有心臟受累的影像學(xué)證據(jù)，則不需要再行心內(nèi)膜心肌活檢即可診斷CA。臨床受累器官直接活檢敏感性最高。

確診ATTR后，應(yīng)進(jìn)行基因測(cè)序以區(qū)分hATTR與wtATTR。這與預(yù)后評(píng)估、心外組織累及可能性、家系篩查以及治療相關(guān)。一旦發(fā)現(xiàn)有ATTR基因突變，建議進(jìn)行遺傳咨詢。

4 CA的治療

CA的治療分為兩大部分：（1）已受累靶器官的治療，主要是心力衰竭和心律失常；（2）疾病緩解治療，預(yù)防淀粉樣蛋白進(jìn)一步沉積。

4.1心力衰竭和心律失常治療CA的病理生理涉及進(jìn)展為限制型心肌病，并伴有不同程度的自主神經(jīng)功能障礙，因此導(dǎo)致CA患者對(duì)常用心力衰竭治療藥物的耐受性差，如β受體阻滯劑、ACEI和ARB，需謹(jǐn)慎使用。地高辛和鈣通道阻滯劑會(huì)增加局部毒性的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免使用。限鈉和利尿仍是治療心力衰竭的主要手段。

如果CA患者心力衰竭癥狀難以控制，應(yīng)考慮已進(jìn)展為重度心力衰竭。較早報(bào)道表明CA患者接受心臟移植的預(yù)后較差，但是目前研究顯示仔細(xì)選擇適應(yīng)證的ATTR-CA和AL-CA患者接受心臟移植后與其他心臟移植患者有著相似的短期和中期預(yù)后。聲明建議對(duì)于因CA而致重度心力衰竭患者，如果沒有明顯的心外器官累及，并且預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)低和（或）疾病緩解治療反應(yīng)良好，可考慮進(jìn)行心臟移植。已有報(bào)道AL患者成功心臟移植后再進(jìn)行自體干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT），該療法尚有爭(zhēng)議。肝移植可以阻止突變ATTR蛋白繼續(xù)產(chǎn)生，是hATTR患者的緩解療法，已有聯(lián)合或者先后進(jìn)行心肝移植治療hATTR-CA患者的報(bào)道。迄今為止，左心室輔助裝置是否適合用于治療CA尚不清楚。有小樣本研究表明，預(yù)后劣于擴(kuò)張型心肌病，特別是左心室心腔較小時(shí)。

圖1疑似CA診斷流程圖。如果無創(chuàng)檢查不確定或陰性而臨床高度疑似時(shí)，應(yīng)進(jìn)行心肌活檢。組織活檢分析包括剛果紅染色。CMR：心臟磁共振成像，BNP：腦鈉肽，NT-proBNP：N末端腦鈉肽前體，AL-CA：輕鏈淀粉樣變性，ATTR-CA：轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性，PYP：焦磷酸鹽，hATTR：遺傳型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白型淀粉樣變性，wtATTR：野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白型淀粉樣變性

CA患者心房顫動(dòng)較常見，目前尚無研究比較心率控制和節(jié)律控制的策略。CA患者對(duì)傳統(tǒng)的節(jié)律控制藥物通常耐受性差，其中胺碘酮耐受性最好。長期節(jié)律控制，包括左心房導(dǎo)管消融的療效尚不確定，預(yù)測(cè)療效差，因?yàn)榇嬖趶浡姆康矸圩?。CA患者左心房血栓和血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)特別高，尚未有特定的抗凝策略。聲明建議無論腦卒中或系統(tǒng)性血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分如何，對(duì)沒有禁忌證的伴發(fā)房顫的CA患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行抗凝治療。沒有數(shù)據(jù)比較華法林和新型口服抗凝劑之間的差異，后者可能更適合。

傳導(dǎo)系統(tǒng)病變?cè)贑A患者中很普遍，且進(jìn)展迅速，相當(dāng)一部分患者死亡是由于完全性房室傳導(dǎo)阻滯，但尚不清楚起搏是否會(huì)改善生存率。目前證據(jù)尚不足以支持在不符合當(dāng)前指南適應(yīng)證的CA患者中常規(guī)預(yù)防性植入起搏器。心臟再同步治療的療效尚不得而知。CA患者心源性猝死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，可能是由于室性心律失常、緩慢性心律失常（通常為完全性傳導(dǎo)阻滯）或無脈性電活動(dòng)。有研究表明，因二級(jí)預(yù)防接受植入式心臟復(fù)律除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）治療的CA患者中，有多達(dá)32%的患者發(fā)生了恰當(dāng)?shù)碾姄糁委?，但是尚未有證據(jù)表明ICD可有效預(yù)防（一級(jí)預(yù)防）LVEF＜35%的CA患者心臟驟停或死亡。建議依據(jù)常規(guī)適應(yīng)證植入ICD用于二級(jí)預(yù)防，用于一級(jí)預(yù)防要個(gè)體化。

4.2改善疾病進(jìn)程治療 抑制異常產(chǎn)生的游離輕鏈可減緩AL疾病進(jìn)展。AL-CA如不治療進(jìn)展迅速，預(yù)后很差，及時(shí)診斷和治療是關(guān)鍵。通常建議在符合條件的患者中進(jìn)行化療，并可考慮行ASCT[3]。

針對(duì)ATTR的新型療法可減緩和預(yù)防ATTR疾病的進(jìn)展。氯苯唑酸Tafamidis是一種口服ATTR穩(wěn)定劑，可與ATTR四聚體結(jié)合并防止其解離為不穩(wěn)定的致淀粉樣物質(zhì)單體。在轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心肌病臨床試驗(yàn)（ATTR-ACT）中，441例紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)的ATTR-CA患者（76%wtATTR，24%hATTR）隨機(jī)分至氯苯唑酸組和安慰劑組，隨訪30個(gè)月，氯苯唑酸組病死率降低32%，心血管住院率降低30%。與安慰劑相比，氯苯唑酸耐受性良好，患者生活質(zhì)量和6 min步行試驗(yàn)均顯著改善。

可防止肝臟產(chǎn)生TTR蛋白的RNA沉默劑包括inotersen和patisiran。其中inotersen是反義寡核苷酸，patisiran是小干擾RNA。兩種藥物都已在可自主活動(dòng)的家族性淀粉樣變多發(fā)性神經(jīng)病（hATTR-PN）患者中完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)。NEURO-TTR試驗(yàn)將172例hATTR-PN患者隨機(jī)分至inotersen組或安慰劑組，隨訪15個(gè)月后，inotersen組患者的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量均顯著優(yōu)于安慰劑組。APOLLO研究中225例hATTR-PN患者隨機(jī)分至靜脈使用patisiran組和安慰劑組。隨訪18個(gè)月，patisiran組患者的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量與安慰劑相比均得到顯著改善。兩項(xiàng)研究均未入選wtATTR患者，也沒有通過活檢或核素顯像檢查以確認(rèn)是否伴有心臟受累。對(duì)APOLLO研究中126例左心室壁增厚的患者的預(yù)設(shè)亞組分析表明，patisiran治療組與安慰劑組相比，平均左心室壁厚、整體縱向應(yīng)變和NT-proBNP下降，病死率和心臟住院率有降低趨勢(shì)。迄今尚未公布ATTR沉默劑治療ATTR-CA的RCT研究結(jié)果。

聲明建議應(yīng)用氯苯唑酸治療NYHAⅠ～Ⅲ級(jí)ATTR-CA患者，應(yīng)用TTR RNA沉默劑治療hATTR-PN患者。尚未有研究評(píng)估氯苯唑酸和TTR沉默劑聯(lián)合治療的療效和安全性。對(duì)于混合型hATTR（心臟和周圍神經(jīng)均受累）患者，使用氯苯唑酸還是RNA沉默劑，需要多學(xué)科（特別時(shí)心臟和神經(jīng)科）評(píng)估和個(gè)體化實(shí)施。其他有潛力的CA治療藥物包括：二氟尼柳（diflunisal），多西環(huán)素與?；侨パ跄懰幔╰auroursodeoxycholic acid，TUDCA）或熊去氧膽酸（ursodiol）聯(lián)用，表沒食子兒茶素3-沒食子酸酯（epigallocatechin 3-gallate，EGCG）。

5 隨訪和監(jiān)測(cè)

聲明建議定期復(fù)查BNP/NT-proBNP水平、超聲心動(dòng)圖和CMR，以監(jiān)測(cè)CA患者的心臟病進(jìn)展和（或）對(duì)治療的反應(yīng)。多建議每6～48個(gè)月和（或）臨床惡化時(shí)復(fù)查超聲心動(dòng)圖或CMR。目前尚不建議用骨放射性示蹤劑核素顯像來監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展和（或）對(duì)治療的反應(yīng)。

6 預(yù)后

CA預(yù)后差異很大，取決于亞型和心臟及心臟外的累及程度。肌鈣蛋白和BNP水平是AL-CA和ATTR-CA生存率的最強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)。梅奧診所已開發(fā)了一套基于心臟生物標(biāo)志物的AL-CA分級(jí)系統(tǒng)，之后修訂時(shí)又納入sFLC水平，該系統(tǒng)已得到驗(yàn)證且廣泛應(yīng)用于危險(xiǎn)分層，并用于篩選適合ASCT治療患者。ATTR-CA尚缺乏公認(rèn)的分期預(yù)測(cè)系統(tǒng)。

近年來，對(duì)CA的診斷評(píng)估和治療方法已得到重大改善。隨著AL和ATTR-CA緩解療法的發(fā)展，人們對(duì)該病及疾病早期識(shí)別和診斷重要性的認(rèn)識(shí)不斷增加。心血管?？漆t(yī)生學(xué)習(xí)識(shí)別CA臨床線索、掌握有效的診斷策略并了解主要治療進(jìn)展勢(shì)在必行。該立場(chǎng)聲明旨在為臨床醫(yī)生提供評(píng)估和管理關(guān)鍵要素的概述，幫助早期識(shí)別、診斷和實(shí)施適當(dāng)?shù)闹委煼椒ǎ⒂型M(jìn)一步改善CA患者的預(yù)后。